结直肠癌腹膜转移腹腔热灌注化疗研究进展与争议

2019 年 2 月 22 日 肿瘤资讯

作者：赵珅林榕波

来源：肿瘤资讯

腹膜是结直肠癌患者第二常见的转移部位，5%~10%的结直肠癌患者会出现同时性腹膜转移。结直肠癌腹膜转移与结直肠癌其他部位转移相比生存预后更差。不同组织学类型的结直肠癌腹膜转移的风险也不同。非黏液腺癌发生腹膜转移的风险在20%左右，而黏液腺癌或印戒细胞癌发生腹膜转移风险则上升到50%左右。有趣的是，10%~15%的患者只出现腹膜转移，而不合并远处转移。与肝、肺等部位转移明显不同的是腹膜转移通常对患者的生活质量有很大的影响，患者常常只要有轻微的腹膜转移或少量腹水就可以引起明显的症状。因此，对腹膜转移患者的积极治疗可能对他们的生活质量有明显的帮助。

赵珅

博士

福建医科大学附属肿瘤医院内科主治医师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员

林榕波

教授

福建省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
ASCO会员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

2016年Franko J 等在《柳叶刀·肿瘤》上发表了他们针对1997—2008年14个Ⅲ期研究的10553例结直肠癌初治患者所做的分析。在现代化疗方案下，腹膜转移患者的中位生存时间只有16.3个月，明显更差于肝、肺转移（图1）。化疗在腹膜转移的疗效并不令人满意。

图1. 在入组研究时只有孤立转移病灶的结直肠癌患者的生存时间曲线（Franko J, et al. Lancet Oncol, 2016）

自20世纪80年代以来，Sugarbaker及其同事针对腹膜转移提出了细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗方案。现在这种联合方案正在被越来越广泛地接受和研究之中。甚至有数据认为这种联合方案治疗结直肠癌腹膜转移的疗效可以与结直肠癌肝转移进行肝切除所获得的生存受益相媲美（图2）。

图2. 肝转移进行肝切除和腹膜转移进行腹膜切除的生存时间曲线（Cao CQ, et al. J Surg Oncol, 2009）

在2003年荷兰研究组织报道了第一个真正关注结肠癌腹膜转移CRS + HIPEC的随机对照研究。105例结直肠癌腹膜转移患者随机分为标准治疗组和试验组。标准治疗组为氟尿嘧啶联合亚叶酸钙静脉化疗。试验组采用CRS联合90分钟丝裂霉素的HIPEC治疗，之后给予与标准治疗组一样的静脉辅助化疗。在随访8年的数据中可以看到接受CRS + HIPEC的患者的中位生存时间为22.2个月，较标准治疗组的12.6个月增加了将近1倍（图3）。如果CRS可以达到R1切除（没有肉眼病灶残留），中位生存时间可以达到4年（图4）。

图3. 结直肠癌腹膜转移标准治疗组和试验组疾病相关生存时间曲线（Verwaal V J, et al. Ann Surg Oncol, 2008）

图4. CRS+HIPEC治疗组中，不同程度肿瘤减灭术患者的长期生存曲线（Verwaal V J, et al. Ann Surg Oncol, 2008）

而一项法国的研究对1998—2003年行CRS + HIPEC（30分钟奥沙利铂腹腔热灌注）治疗的结直肠癌腹膜转移患者进行评价。标准对照组选择在同期没有CRS + HIPEC技术的中心接受姑息化疗的结直肠癌腹膜转移患者。两组各有48例患者，CRS + HIPEC组2年和5年生存率分别为81%和51%，标准对照组分别为65%和13%。标准对照组的中位生存期为23.9个月，而CRS + HIPEC组的中位生存期为62.7个月（P > 0.05；图5）。基于这个令人惊喜的结果，他们开展了Prodige 7研究，并在2018年ASCO上进行了报道。研究选择结直肠癌腹膜转移患者进行CRS后，随机分为无HIPEC组和HIPEC（30分钟奥沙利铂腹腔热灌注）组。两组都接受了6个月的全身化疗。265例患者被随机分组。两组之间在同时性还是异时性腹膜转移、PCI评分、肿瘤减灭情况方面基本平衡。虽然在中位生存时间和5年生存率方面HIPEC组（41.7个月，39.4%）和非HIPEC组（41.2个月，36.7%）之间没有明显差异（P = 0.995）。但是两组的中位生存时间都超过了40个月，5年生存率接近40%，这令人惊讶的结果提示是否患者的生存受益主要来自CRS（图6）。于是他们继续进行了ProphyloCHIP随机Ⅲ期研究。这是一项针对包括已切除的微小腹膜转移、卵巢转移和肠穿孔这些发生腹膜转移的高风险患者，评估二次腹腔探查+ HIPEC的潜在受益。130例患者在初始手术后接受6个月的辅助化疗，之后通过CT扫描或肿瘤标志物判断有无肿瘤残留。没有肿瘤残留征象的患者随机进入随访或进行二次腹腔探查+ HIPEC。在二次腹腔探查的患者中，尽管之前的影像学评估为阴性，但实际上52%的患者存在腹膜转移，PCI的范围为0~26。最终结果显示在随访组和二次腹腔探查+ HIPEC组中，腹膜复发率相当（33% vs 32%），3年的无病生存率（44% vs 51%，P=0.75）和总生存率（79% vs 80%，P=0.63）也非常相似。ProphyloCHI研究证实了腹膜转移的高风险因素。但是与随访组相比，积极的二次腹腔探查+ HIPEC策略似乎并没有提高生存率。

图5. 接受CRS + HIPEC + 全身化疗对比单纯全身化疗结直肠腹膜转移患者的生存时间曲线（Elias D, et al. J Clin Oncol,2009）

图6. 结直肠癌腹膜转移CRS + HEPIC和单纯CRS治疗的生存时间曲线（Quenet F, et al. ASCO 2018）

在今年ASCO-GI年会上公布的辅助HIPEC治疗高风险腹膜转移结肠癌的COLOPEC多中心随机对照研究，试图将预防腹膜转移的工作进一步前移。研究选择T4N0~2M0或穿孔的结肠癌患者，在原发灶切除后随机接受或不接受HIPEC（30分钟奥沙利铂热腹腔灌注）治疗，随后都接受辅助全身化疗。在18个月时进行诊断性腹腔镜检查，以确认腹膜状态。18个月无腹膜转移生存率两组分别为81% vs 76%，HR=0.86（0.51~1.54；图7）。研究显示奥沙利铂HIPEC辅助治疗在T4或穿孔结肠癌中并没有提高18个月无转移腹膜生存率。

图7. T4N0~2M0或穿孔的结肠癌患者在原发灶切除后接受或不接受HIPEC治疗的无腹膜转移生存曲线（Tanis P, et al. ASCO-GI 2019）

另外一种腹腔灌注化疗被称为早期腹腔化疗（EPIC），它是在手术时放置Tenchhoff导管。在术后的第1~5天或者第1~3天每日重复进行腹腔灌注化疗。一项瑞典研究将术前认为可切除的腹膜转移患者随机接受CRS + EPIC[氟尿嘧啶550 mg/（m²·d）×6d，每月重复]或全身FOLFOX化疗，共6个月。这项研究原计划入组100例患者，但由于入组缓慢而提前终止。在入组的48例患者中，与全身化疗相比，CRS + EPIC显示出更好的生存趋势，2年生存率为54%和38%（P=0.04）。中位生存时间分别为25个月和18个月（P = 0.04；图8）。但这只是一个小型研究，目前以纪念斯隆凯特琳癌症中心牵头的ICURuS研究正在开展结直肠癌腹膜患者接受最佳CRS后随机接受HIPEC或EPIC治疗，以对比HIPEC和EPIC之间的疗效差别。

图8. 接受CRS + EPIC或全身化疗治疗腹膜转移结直肠癌患者的生存曲线（Cashin PH, et al. Eur J Cancer, 2016）

总之，结直肠癌腹膜转移全身化疗的预后仍不尽人意。Prodige7研究提示CRS对结直肠癌腹膜转移有益，但30分钟奥沙利铂腹腔热灌注似乎没有受益。 COLOPEC 和ProphyloCHIP研究提示预防性HIPEC并无受益。瑞典的EPIC研究似乎有受益。ICURuS研究将对比EPIC与HIPEC之间疗效差别。美国即将开展的90~120分钟的丝裂霉素腹腔热灌注研究也值得关注。

参考文献

STALEY CA. Understanding the RCT data from CRS/HIPEC for colorectal cancer: an opportunity? [R]. ASCO-GI 2019.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda

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