新希望！JCI：一类抗体能靶向清除痴呆病斑

3月26日，《Journal of Clinical Investigation》期刊最新发表一篇文章，揭示一类抗体能够靶向清除阿尔兹海默症主要的病理特征——淀粉样蛋白病斑。更重要的是，相比于以往针对β-淀粉样蛋白的治疗策略，科学家们选择了“另辟蹊径”。

Antibodies against APOE (red) bind to amyloid plaques (blue) in brain tissue from people with Alzheimer's disease. Researchers have found that the antibody can sweep away the damaging plaques, at least in mice, which could lead to a therapy for the devastating disease. Credit: Monica Xiong

淀粉样病斑（amyloid plaques）是阿尔兹海默症（AD）典型的病例特征，主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）组成。此外，还有一种致病蛋白也同样参与了病斑的形成，即载脂蛋白E（APOE）。因为组成比例较小，所以并未受重视。

现在，来自于华盛顿大学医学院的研究团队证实，一种抗体不仅仅可以靶向APOE蛋白，还可以清除病斑，有望在疾病早期（症状出现之前）阻止由蛋白病斑引发的大脑损伤。

1APOE基因、APOE抗体

APOE蛋白是一种参与胆固醇代谢、运输的蛋白质，其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿尔兹海默症最大的已知遗传风险。

华盛顿大学神经内科主任David Holtzman教授团队在之前的研究中已经证实，一种基于DNA的化合物（靶向APOE）能够减少由淀粉样蛋白斑块造成的损伤。

他们致力于开发识别、结合APOE蛋白的抗体。具体而言，一旦抗体附着于目标蛋白上，后者会更容易引起免疫细胞的“注意”。研究人员推测，附近的淀粉样蛋白也有可能会和APOE一起被清除。

2最新研究进展

研究团队以小鼠（携带人类APOE基因突变、大脑内淀粉样蛋白表达过量）为模型，检测了多种抗体（由团队和Denali Therapeutics公司合作开发）与APOE蛋白结合的效果。

每周，研究人员会给小鼠注射APOE抗体或者安慰剂。试验持续6周后，他们通过测量小鼠大脑内蛋白病斑的体积评估抗体的干预效果。

结果显示，有一款抗体——HAE-4，能够将病斑降至一半水平。而且，HAE-4抗体对于血液中的APOE蛋白没有影响。考虑到APOE在运输脂肪、胆固醇方面起着重要作用，所以这一抗体让团队很惊喜。同时，这也引发了一个疑惑——为什么抗体仅仅靶向大脑中的APOE（不影响血液中的蛋白）？

“我们发现，蛋白病斑中的APOE结构与血液中的蛋白结构不同。而HAE-4抗体仅仅只识别位于大脑病斑中的APOE。” Holtzman解释道。

3选择另辟蹊径

“蛋白病斑的累积通常持续多年，且不可逆转。”David Holtzman教授表示，“如果我们能够及早地清除斑块，那么有可能停止其对大脑的伤害，从而减缓健忘、认知能力下降等典型病症。”

但是，清除蛋白病斑的抗体研发并不顺利，甚至于会产生炎症、大脑肿胀等副作用。现在，靶向APOE蛋白的抗体有望成功清除大脑中的病斑，且引发破坏性免疫反应的概率相对较小。对此，Holtzman认为是因为传统的β-淀粉样蛋白抗体靶向的是组成病斑“大头”，而APOE抗体只针对病斑的很小一部分。这意味着，APOE抗体引发的免疫反应相对较少，从而有利于规避副作用。

Holtzman团队将继续深入研究，期待尽早明确HAE-4抗体的安全性和有效性。

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参考资料：1）Antibody removes Alzheimer's plaques, in mice

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