【肺同凡响】第三期：精准时代下化疗的地位

2017 年 12 月 22 日 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

目前，晚期NSCLC的治疗，已经从既往的单一治疗模式，发展的化疗，靶向和免疫治疗三足鼎立的局面。化疗作为晚期NSCLC的重要治疗手段，是晚期驱动基因野生型患者的主要治疗策略。但对于晚期驱动基因阳性的NSCLC，化疗也是患者整个治疗过程中不可或缺的手段。在免疫治疗时代，化疗联合免疫是重要的联合治疗手段。在新时代，化疗将扮演怎样的角色呢？肿瘤资讯特邀国内肺癌领域大咖共同探讨新时代化疗的地位。

主持人：大家好，我是来自中山大学附属肿瘤医院的赵洪云医生。今天我们在2017年广东省抗癌协会化疗专业委员会年会的现场，应肿瘤资讯的邀请非常荣幸邀请到三位中国肺癌界比较知名的专家，他们分别是来自医科院肿瘤医院的王洁教授，中山大学附属肿瘤医院的张力教授和广州军区总医院的张为民主任。我们非常高兴能跟这三位专家一起进行圆桌讨论会。

最近三年，免疫治疗已成为肺癌治疗史上的重大变革，给肺癌病人带来了新的希望。但是我们也发现，免疫治疗单药有效率不够高，约20%左右。如何提高免疫治疗的疗效是我们要探讨的热点，免疫治疗联合化疗可能是一个新的模式。今年5月，FDA批准了PD-1单抗Pembrolizumab联合培美曲塞卡铂用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线，这是一个非常重大的变革。在此请教一下张为民教授，您如何看待免疫联合化疗的前景？

张为民教授：2015年，免疫治疗批准用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗，这是一个历史性的事件。免疫治疗有其独特的作用机理，可以让部分病人的总生存得到显著延长。但总体而言，单药免疫治疗的有效率偏低。今天，我们提出了免疫治疗精准和联合测量，旨在提高免疫治疗的疗效，扩大免疫治疗的适用人群。

KEYNOTE-021研究采用免疫治疗联合培美曲塞卡铂的方案，能够显著提高治疗疗效。在今年9月份的ESMO会议上公布的PACIFIC研究，在III期非小细胞肺癌同期放化疗后联合免疫治疗，也取得了很好的效果，这两个研究说明，免疫联合治疗是一个比较有前途的道路。在KEYNOTE-021研究中，采用免疫治疗联合培美曲塞卡铂的方案对比单纯的化疗，结果显示，如果患者的PD-L1表达>=50%，患者的有效率高达80%，这是相当高。在今年的ESMO大会，进一步更新了PFS的数据，免疫治疗联合培美曲塞卡铂组的中位PFS达到19个月，相比于单纯化疗组，延长了整整长了10个月的PFS。因此，我个人对免疫治疗的认识是，一方面需要找免疫治疗的最适合人群，这就需要寻找一个比较好的Biomarker来预测免疫治疗疗效；另一方面，开展免疫治疗和化疗，放疗，或免疫的联合，这些联合治疗有好的前景，谢谢大家。

主持人：谢谢张教授的分享。我们知道晚期NSCLC的治疗是基于驱动基因的状态，如果是驱动基因阳性的患者，一线应该接受靶向治疗。请教王洁教授，对于驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌，您认为化疗的价值与地位是什么样的？

王洁教授：这个问题也是非常好的，是我们临床实践当中天天要面临的问题。首先，我们来回顾一下晚期NSCLC的治疗历史。从1990年代中期到现在，晚期NSCLC的治疗可以分三个阶段：

第一阶段，也是我当时进入肿瘤大门的时候，当时一系列的三代化疗药物逐渐进入我们的临床实践。如健择，紫杉醇，多西紫杉醇等。到2000年以后，培美曲塞也进入临床，第一个阶段可以说是属于化疗时代；

第二阶段，即2004年以后，吉非替尼、厄洛替尼陆陆续续问世，包括国内的埃克替尼，这些都是针对EGFR突变的酪氨酸抑制剂，第二阶段可以说是属于靶向时代，这个阶段持续到一直到现在还在继续研究和不断的探索，如研究更多、更新的靶点或克服耐药的药物。

第三个阶段，即2-3年前，免疫检查点抑制剂这一类的药物在肺癌中的应用，这一药物在未来五年仍然会是研究的焦点，大量的新的免疫抑制剂在不断问世，包括现在国际、国内很多还处于研发阶段的PD1/PDL1抑制剂，第二阶段可以说是免疫治疗的时代。

以上所说的三个时代不是互相排斥的，而是互相联合的，包括现在不同的联合方式，如化疗和靶向，化疗和免疫，靶向微环境的抗肿瘤血管生成和免疫治疗。这种联合是非常有利的，有重要的研究空间。

对于有明确驱动基因的患者，包括EGFR突变，ALK的融合，C-MET跳跃突变等，现在有很多系列的研究证实，应该把这些靶向药物放到更早线的治疗，这是目前的共识，但这并不意味着化疗在患者的整个治疗过程中都没有地位了，化疗依然有它的作用和位置。我们可以看到有很多的研究，如OPTIMAL的研究，日本的NEJ002，和WJTOG 3405等，这些研究的亚组分析结果显示， EGFR突变的患者，如果在患者的整个治疗过程当中，接受了化疗和靶向的交替，即一种策略失败换用另一种策略患者的总生存相比于单纯只接受过一种治疗策略的患者，显著更长。此外，对于有驱动基因突变的患者，还开展了一些靶向联合化疗的研究，其中有几个研究是值得去关注的。

第一，FASTACT2研究，这个研究没有选择入组人群上，采用健择卡铂和厄洛替尼交替治疗的策略，可以看到联合治疗组的中位PFS优于单纯化疗组，并且在进行突变人群的亚组分析中发现，突变的患者，接受联合治疗方案PFS获益更显著。第二，JMIT研究，这是吉林省肿瘤医院程颖院长牵头的一个国际多中心的研究，筛选EGFR突变的人群，采用培美曲塞联合TKI，患者的中位PFS约为15个月，比单纯的靶向治疗延长5个月。上述研究提示，在突变人群中，除了失败以后的交替治疗，一线的联合治疗也是一种策略，期待未来有更多的数据。

此外，对于耐药的患者，化疗也是有很重要的作用。在IMPRESS研究中，如果患者TKI进展后没有合并T790M突变，这部分患者，如果二线接受培美曲塞铂类化疗，有显著的生存的获益；这个时候继续联合TKI，并不能进一步的增加疗效。以上这些数据告诉我们，化疗在驱动基因阳性的患者中同样扮演重要角色，无论是初治患者采用化疗联合靶向治疗的策略，还是在靶向耐药后换用化疗，都是很重要的。希望未来还能够好好的做一些进一步的研究，未来能够在个性化的化疗中收获一些新数据，这对于更精准治疗会有很大的促进作用。

主持人：谢谢王教授的分享，我们更清晰的看到，对于驱动基因阳性的患者，化疗还是有一定的价值和地位的。那么，对于驱动基因阴性的患者，化疗是我们主要依靠的治疗手段。在此想请教一下张力教授，您做了一个网状META分析，在晚期非鳞NSCLC患者中，比较了一线和维持治疗四个不同的方案。那么，您进行这一研究的初衷是什么？不同的维持治疗模式，如培美曲塞单药或贝伐珠单抗单药维持，或培美曲塞联合贝伐珠单抗维持的模式，各自的价值是怎么样的？

张力教授：非常感谢主持人的提问，也非常感谢我们刚才两位嘉宾接受的采访。很高兴给大家分享这样的问题。刚才王洁教授也提到了，对于驱动基因阳性的病人，毫无疑问所有的专家都推荐采用针对驱动基因的靶向治疗，这是我们目前的一线标准治疗。但是，对于驱动基因野生型的，即没有驱动基因的病人，虽然国外有免疫治疗的推荐，但是在中国因为免疫治疗一个是面临着价钱的问题，另一个就是药物可及性的问题。因此，我们回顾2017年盘点，在我们中国患者中，化疗或者化疗联合抗血管生成治疗仍是我们目前唯一可以选择方案。化疗和抗血管生成治疗的联合方案，有比较充实的研究证据的是紫杉醇卡铂（TC）+贝伐珠单抗，相比单纯常规的TC方案有明显的生存获益，无论是国外的ECOG4599研究，还是我国周彩存教授发表的BEYOND研究中都能看到，就是采用常规化疗联合抗血管生成药物，TC方案是一个比较好的组合。但在临床实践中，TC方案在中国病人的使用都很大的顾虑，主要是因为患者脱发比较严重。所以，中国的医生比较喜欢采用培美曲塞联合铂类再联合贝伐珠单抗，但到目前为止，并没有头对头的研究比较了贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类和单独的培美曲塞+铂类方案。在研究证据匮乏的情况下，而且现阶段的资源有限，没有办法做头对头研究时，我们希望通过间接的比较一些研究的结果，来得到一些证据。这个META分析的结果在今年的ESMO ASIA会议上作为一个Poster已经发表了。结果显示，BEYOND模式（简称BCP+B方案）对比CP，有明显的生存优势；如果采用PARAMOUNT模式（简称PC+P方案）对比BEYOND模式，两者的总生存是没有差异的，我个人觉得后续还需要进一步的头对头的研究证明。无论是采用培美曲塞维持还是贝伐珠单抗维持，都都存在一定的相对性，如培美曲塞维持可能会有一定的化疗不良反应，而贝伐珠单抗的维持可能会存在抗血管生成的不良反应，包括高血压，伤口愈合等问题。未来，还需要更多的研究来说明，对于中国患者中常用的培美曲塞联合贝伐珠单抗再用培美曲塞维持治疗的模式和采用贝伐珠单抗维持相比，疗效如何，这是我们大家比较关心的问题。我们的Network Meta分析，实际上希望在这个出发点上，给大家提供一些循证医学的证据，希望能够有更多的临床试验支持这样的研究结果。

主持人：在临床过程当中，用培美曲塞单药维持，或者是豪华方案培美曲塞联合贝伐珠单抗的维持，都有使用，您的这个结果发现两种方案的OS没有差异的，这个结果如何解读，将来临床应该采用怎样的维持方案？

张力教授：如果在去年，这个问题回答起来会比较容易一些，大家知道，培美曲塞化疗是进入了国家医保，而贝伐珠单抗没有进医保。但是在今年10月份，我们国家卫计委，国家人社部，对38种抗肿瘤药物纳入医保。培美曲塞跟贝伐珠单抗都纳入了国家医保，因此，患者所负担的维持治疗的费用，相对来讲有所减轻。但问题是，即使有所减轻，各个病人有各个报销的系统，包括新农合，包括医保等，报销的比例是不一样的，因此，开展进一步的研究，证实这些方案的获益有多大，还是重要的。豪华的维持治疗方案，更多是带来药物经济学的问题。对于这个问题，还有待于前瞻性的随机对照研究来回答，简单的通过一个Meta分析，很难说明这个问题。但在没有临床试验结果的基础上，这个Meta分析的结果对的临床选择，还是有一定参考意义的。