糖尿病源头大起底！表观遗传“故障”了解一下

2018 年 6 月 7 日 生物探索

糖尿病影响全球超过4亿人。研究人员逐渐发现，部分致病原因可能是因为胰腺β细胞丧失了功能特性，并关闭了释放降血糖激素——胰岛素的能力。近日，来自德国的研究人员发现了支持这一理论的证据。该研究小组同时表明，表观遗传障碍在疾病发展中起着核心作用。这一新见解或对疾病治疗有很强的指引。

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根据国际糖尿病联合会( IDF )，德国有650多万人罹患糖尿病。其中，2型糖尿病占糖尿病患者的95%以上，这种糖尿病通常发生在老年时期，与肥胖和心血管问题有关。当餐后血糖升高需要大量胰岛素时，患者的胰腺会因为释放激素过慢，从而导致血液中葡萄糖含量过高。

长期以来，人们一直认为胰腺胰岛素分泌减少是由于分泌胰岛素的器官β细胞死亡所致。然而，有证据表明，β细胞不会死亡，而是转变成不同的细胞类型。患有2型糖尿病的患者中的β细胞会因为经历 “去分化”（de-differentiation，分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化特性的细胞）过程而失去其身份、功能，恢复至与发育前体类似的状态，即缺乏分泌胰岛素能力的祖细胞样内分泌细胞。

“代谢应激被认为是去分化的主要触发因素。而另一方面，找到破坏β细胞功能特性的表观遗传屏障也十分重要。”5月10日，Andrew Pospisilik团队在Cell Metabolism杂志发表了这一最新研究，他表示： “人类的β细胞可以存活40年以上，因此细胞需要强有力的机制来持续增强功能敏锐性”。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.04.013

表观遗传学在复杂疾病中的作用

这个来自Max Planck Freiburg大学的表观遗传学研究小组对理解糖尿病、肥胖症和癌症等复杂疾病表观遗传学效应有着浓厚的兴趣。复杂疾病之所以复杂，是因为它们源于复杂的遗传倾向，以及重要的非遗传成分，通常被称为“环境影响”。这种非遗传调节被认为集中在染色质依赖性（chromatin-dependent）过程中。在我们的细胞中，DNA包裹在组蛋白周围，形成染色质结构。DNA的包装在细胞类型特异性基因调控（cell type-specific gene regulation）中起着至关重要的作用，在这种调控中，基因可以被“打开”或“关闭”。

“最终，健康和去分化的β细胞都含有相同的DNA。造成差异的是由DNA包装修饰介导的表观遗传同一性障碍（epigenetic identity barriers）。在某些方面，这些过程就像管弦乐队的乐谱。它们关注并协调基因是如何以及何时被激活或沉默的。”这项研究的第一作者Tess Lu解释说。

糖尿病染色质改变

通过对小鼠和人类中数以千计的来自非糖尿病和2型糖尿病个体的β细胞进行分析，研究小组发现，包装DNA的大约25种不同类型的染色质中，有两种关联β细胞功能障碍：一种染色质在糖尿病个体中过量表达，另一种则出人意料地沉默。

在细胞中，如果遗传程序没有正确协调，细胞身份改变，功能识别（functional specializations）就会消失。随着时间的推移，这就导致β细胞忘记了它们是谁以及它们应该做什么。

为了验证他们的观察结果，研究人员通过触发这些开关在小鼠模型上模拟了人类疾病病因。经过这种修饰的动物首先是健康的，并发育出正常的胰岛素分泌β细胞。但是到了中年左右，细胞就分化了，动物们再也无法控制血糖了。

Pancreatic islets are collections of cells in the pancreas that consist of up to 80 percent of insulin-producing beta cells. An approximately eight-week-old mouse (left) still shows significantly high levels of secreted insulin (magenta) to control blood sugar levels. In comparison, a 25 weeks old mouse (right) with epigenetic dysregulation of the beta cells show markedly limited insulin production. Credit: MPI f. Immunobiology and Epigenetics