【2018 ASCO现场还原】鳞癌患者一线新选择！帕博利珠单抗联合化疗完胜标准化疗

2018 年 6 月 4 日 肿瘤资讯

编译：Elena Chen

来源：肿瘤资讯

第54届美国肿瘤学年会（ASCO）于当地时间2018年6月1日—2018年6月5日在美国芝加哥麦考密克展览中心拉开帷幕。今年大会主题是“传递新知延展精准医学版图”。在本次ASCO年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究，免疫治疗依旧是今年的重头戏，KEYNOTE-407研究免疫一线鳞癌患者联合治疗完胜标准化疗，解读即将强势来袭，【肿瘤资讯】小编带您一起感受重磅研究KEYNOTE-407的现场实况。

来自哥伦比亚大学的Charles G. Drake教授进行了主题为"Putting It Together: Have Combinations Come of Age？" 的点评。

Charles G. Drake教授

本研究的治疗模式与既往存在不同，以往都是在免疫治疗前先给予小剂量化疗，本研究是先给予免疫治疗，后再进行化疗，一共四周期。OS结果十分惊人，但同时也伴随有关用药顺序的争议。可以看到本研究中免疫治疗联合化疗的OS显著获益HR为0.64（图1），毫无疑问是个漂亮的阳性结果。因此，用药顺序是先化疗还是先免疫已经不再是个问题，免疫联合化疗无疑将成为一个标准治疗方式。

图1 帕博利珠单抗联合化疗的OS生存曲线

化疗中加入免疫治疗后产生疗效，可能存在一种免疫原性机制--免疫细胞识别肿瘤细胞，从而在后续转化为治疗反应。（图2）

图2 免疫联合化疗的治疗肿瘤的机制

既往认为免疫联合化疗治疗肺癌的疗效与化疗方案、病理类型或药物剂量息息相关。例如使用不同的免疫联合化疗方案对鳞癌、非鳞癌的疗效各不相同。但是，在2017年JCO杂志上发表的研究结果打破了这一认知，分别比较了纳武利尤单抗（nivolumab）与不同化疗方案联合治疗不同病理类型的肺癌：分别是纳武利尤单抗与吉西他滨+顺铂方案联合治疗肺鳞癌、与培美曲塞+顺铂方案联合治疗非鳞癌、与紫杉醇+卡铂方案联合治疗非小细胞肺癌，结果显示纳武利尤单抗与不同化疗方案联合治疗不同病理类型肺癌的疗效并没有显著差别。（图3）

图3 纳武利尤单抗联合不同化疗方案治疗不同病理类型的疗效

另一个未回答的问题是免疫联合化疗的疗效是否与化疗药物的剂量相关？如果给予患者小剂量的化疗药物是否会影响效果？目前UCSD正在开展的一项小剂量化疗诱导免疫原性的研究或许会给我们答案。

最后，恭喜Keynote-407的研究团队在肺癌治疗领域取得的成绩。

Luis G. Paz-Ares教授

王慧娟教授音频点评

王慧娟

教授

河南省肿瘤医院呼吸内科副主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员

国际肺癌研究会(IASLC)会员

中国肿瘤防治联盟河南省联盟肺癌专业委员会副主任委员

河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员

河南省老年学会肿瘤专业委员会常委

河南省抗癌协会分子靶向专委会常委

河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会常委，青委会副主委

河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委，青委会副主委

2018年ASCO肿瘤联合免疫治疗专场对KEYNOTE-407的研究结果进行现场报道。KEYNOTE-407（NCT02775435）是一个随机、安慰剂对照的全球III期临床研究，该研究纳入560例初治、晚期非小细胞肺鳞癌患者，在一线治疗中应用帕博利珠单抗联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合卡铂）对比单纯化疗。本次报道为第二次中期分析结果，包括主要研究终点PFS及OS。

结果显示联合治疗组在PFS及OS方面均较单纯化疗组呈现明显获益。在OS方面，联合治疗组有明显提高，可达15.9个月，单而纯化疗组为11.3个月。PFS方面，联合治疗组为6.4个月，单纯化疗组为4.8个月。研究者根据患者PD-L1表达状态进行分层：PD-L1＜1%、PD-L1在1%至49%之间、PD-L1≥50%。无论PD-L1表达状态如何，联合治疗组患者在PFS及OS方面均有明显获益。

本研究与之前AACR中报道的KEYNOTE-189研究设计相似。KEYNOTE-189研究人群为晚期非鳞癌患者，在一线治疗中应用帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗。其结果显示联合化疗组在PFS及OS方面均较单纯化疗具有优势。然而在PD-L1表达＜1%的人群中，联合化疗组的PFS并未优于单纯化疗组，统计学无差异。KEYNOTE-407 研究在PD-L1表达＜1%人群中，两组的PFS数值具有显著的统计学差异。提示对于不同病理类型的肿瘤，免疫治疗联合化疗在疗效方面可能会存在差异。

KEYNOTE-407 研究中，联合化疗组ORR达到58%，较单纯化疗组的35%提高将近一倍，效果非常显著。既往KEYNOTE-189研究中，5%患者曾出现急性肾损伤，使得不良事件发生率成为关注热点之一。在KEYNOTE-407 研究中，联合治疗组及单纯化疗组的急性肾损伤发生率都在0.7%之内。提示免疫检查点抑制剂联合不同化疗方案时，出现的不良反应可能不尽相同。

KEYNOTE-407 研究具有划时代的意义，开启晚期肺鳞癌一线免疫治疗联合化疗的新篇章。随着大会后续KEYNOTE-402研究及IMPOWER-131研究的结果呈现，使得晚期肺鳞癌的一线治疗结果更加丰富。免疫治疗作为肺鳞癌患者的一线治疗手段，也会很快被大家接受。

转移性非小细胞肺鳞癌患者使用卡铂-紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或者不联合使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）的三期临床试验（ABS：105）

背景

帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗初治的非鳞癌的非小细胞肺癌患者获得了可观的ORR（客观缓解率），PFS（无进展生存时间）和OS（总生存）。帕博利珠单抗在治疗非小细胞肺鳞癌时疗效可，因此，化疗联合使用帕博利珠单抗是我们要考虑的下一种治疗方式。

方法

KEYNOTE-407（NCT02775435）是一个随机、安慰剂对照的全球研究，该研究有560例初治的转移性非小细胞肺鳞癌患者参与，其中ECOG评分为0-1分。这些患者根据紫杉烷类型、PD-L1（TPS<1%vs≥1%）和地域（东亚与其他）进行分层。最后，调查人员选择了紫杉醇进行分组。患者随机分入2组，一组为4周期卡铂（6mg/ml/min）+紫杉醇（200mg/m²,每三周一次）/白蛋白紫杉醇（100mg/m²,每周一次）联合帕博利珠单抗；另一组使用4周期化疗+安慰剂对照。4周期后连续使用帕博利珠单抗/安慰剂，总疗程为35次。

根据RECIST1.1进行双盲的疗效评估。该研究的主要终点为PFS和OS。α<0.025；对于PFS和OS则<0.01。在最初的200个病人中一个次要终点是ORR，α<0.005。当有接近332例PFS事件时，将对PFS和OS进行第二次临时分析。HR（风险比，目标0.7）将使用分层Cox回归模型估算。2017年年底完成招募。

结果

在第二次中期分析中，559例患者接受随机，其中278例患者帕博利珠单抗+化疗组，281例进行化疗+安慰剂组。PD-L1为TPS<1%在两组分别为24.2%和35.2%。

帕博利珠单抗+化疗和化疗+安慰机组患者的ORR分别为58.4%和35.0%，p=0.0004。

65.8%接受帕博利珠单抗+化疗的患者的中位缓解时间≥6m持续时间为65.8%，单纯化疗为45.6%。两组中位的缓解时间分别为7.7个月（1.1+to 14.7+）和4.8个月（1.3+ to 15.8+）。

帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组患者的中位OS分别为15.9个月和11.3个月（P=0.0008）。

按照PD-L1 TPS<1%、1-49%、≥50%进行分层，三组的OS如图所示：

两组患者的中位PFS分别是6.4个月vs4.8个月（P< 0.0001）。

同样按照PD-L1 TPS<1%、1-49%、≥50%进行分层，三组的PFS如图所示：

帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的3-5级的AE发生率分别为69.8%和68.2%。

结论

帕博利珠单抗+化疗或可成为新的晚期肺鳞癌一线标准治疗方案，并且不论PD-L1表达情况。

临床实验号：NCT02775435.

KEYNOTE-407研究的对象是晚期一线肺鳞癌患者，那么，对于非鳞癌患者有时如何呢？2018-5-31日Joan H. Schiller教授在《新英格兰医学杂志》上以KEYNOTE-189研究为代表阐述了免疫检查点抑制剂治疗作为非小细胞肺癌治疗史上里程碑式的作用。而KEYNOTE-189研究的研究对象是晚期一线肺非鳞癌患者，并且该研究也显示喜人的阳性结果。两项III期临床研究囊括了所有晚期非小细胞肺癌患者，其阳性结果为免疫联合化疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗广泛应用奠定了坚实的基础，改变着临床实践。

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师

参考文献

http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_228023.html

28个肿瘤相关临床试验招募患者

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