【NeurIPS2023】基于迭代优化的全原子蛋白质口袋设计

设计能够绑定特定配体分子的全新功能蛋白质在治疗学和生物工程中至关重要。在这一努力中，设计蛋白质口袋（也就是蛋白质中的配体结合腔室区域）是一个至关重要但又极为困难的任务。当前的方法受到效率低下、配体分子的上下文建模不足以及无法生成侧链原子等问题的困扰。在此，我们提出了全原子迭代精炼（FAIR）方法，旨在通过促进蛋白质口袋序列的共同设计，特别是残基类型及其相应的3D结构，来应对这些挑战。FAIR采取两步进行，以粗糙到精细的方式进行（从蛋白质骨架过渡到原子，包括侧链），以进行全原子生成。在每次迭代中，所有残基类型和结构都同时进行更新，这个过程被称为全射精炼。在初始阶段，使用层次上下文编码器对残基类型和骨架坐标进行精炼，由两个捕获残基间和口袋-配体相互作用的结构精炼模块予以补充。随后的阶段更深入，对口袋的侧链原子进行建模，并更新残基类型以确保序列-结构一致性。同时，为适应其固有的灵活性，配体的结构在迭代中得到精炼。综合实验显示，FAIR在设计优越的口袋序列和结构方面超越了现有方法，平均改进超过10%的AAR和RMSD指标。FAIR可以在https://github.com/zaixizhang/FAIR 上找到。