肠道微生物协助抵御耐药病原菌 | “小柯”论文速递

《自然》

● 北大汤富酬/乔杰合作描绘胚胎着床的转录和DNA甲基化图谱

北京大学汤富酬和北医三院乔杰团队合作，利用单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构人类胚胎着床过程。相关论文于2019年8月22日在线发表在《自然》上。

通过结合着床后人类胚胎发育的体外培养系统和单细胞多组学测序技术，研究人员系统地分析了来自65个人类围着床胚胎的8,000多个体细胞。

转录组数据的无监督降维分析和聚类算法显示了上胚层、原始内胚层和滋养外胚层谱系的逐步着床途径，这表明在着床过程中正确建立母-子关系的稳健准备。

基于分析着床期间X染色体连锁基因的亲本等位基因特异性表达，雌性胚胎显示随机X染色体失活的启动。

值得注意的是，使用单细胞三组学测序分析，显示原始内胚层谱系细胞中基因组的重新甲基化比着床过程中外胚层和滋养外胚层谱系的细胞慢得多，这表明存在在外胚层和原始内胚层的DNA甲基化组中具有不同的重建特征，即使两个谱系都来源于内细胞团。

总的来说，这项工作对调节人类胚胎着床的复杂分子机制提供了见解，并有助于推动未来对早期胚胎发育和生殖医学的理解。

据介绍，着床是哺乳动物胚胎发生过程中的里程碑事件。着床失败是人类早期妊娠丢失的重要原因。

由于在体内着床后很难获得人类胚胎，目前尚不清楚基因调控网络和表观遗传机制如何控制着床过程。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1500-0

● 科学家鉴定出线粒体钠离子通道

意大利帕多瓦大学Diego De Stefani和Rosario Rizzuto研究组合作鉴定出线粒体内的ATP敏感钾通道。相关论文于2019年8月21日在线发表在《自然》上。

研究人员鉴定了位于线粒体中的蛋白质复合物，其介导ATP依赖性钾电流（即mitoK_ATP）。

与其质膜对应物类似，研究人员发现mitoK_ATP通道由成孔亚基和ATP结合亚基组成，分别被称为MITOK和MITOSUR。MITOK与MITOSUR的体外重建描绘了mitoK_ATP的主要特性。

MITOK的过表达引发显著的细胞器肿胀，而该亚基的遗传敲除则导致线粒体膜电位的不稳定、内部空间的扩大和氧化磷酸化的减少。

在小鼠模型中，MITOK的缺失能够抑制由二氮嗪引起的心脏保护作用。

这些结果表明，mitoK_ATP通道通过调节细胞器的体积和功能来响应细胞的能量状态，从而在线粒体生理学以及在几种病理过程的潜在影响中起关键作用。

据介绍，线粒体以ATP的形式为内源反应提供化学能，它们的活性必须满足细胞能量需求，但是将细胞器性能与ATP水平联系起来的机制却知之甚少。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1498-3

● 肠道微生物协助抵御耐药病原菌

美国纪念斯隆凯特林癌症研究中心Eric G. Pamer研究组发现微生物菌群产生的羊毛硫细菌素能够重新恢复对耐万古霉素肠球菌的抗性。这一研究成果于2019年8月22日在线发表在《自然》上。

研究人员发现，BP_SCSK通过分泌羊毛硫细菌素（类似于乳酸乳球菌产生的乳链菌肽-A）来减少VRE的生长。

尽管体外BP_SCSK和乳酸乳球菌抑制了VRE的生长，但只有BP_SCSK在结肠中定殖才能降低体内VRE密度。

与乳链菌肽-A相比，BP_SCSK羊毛硫细菌素抑制肠道共生菌的活性更低。在VRE感染高风险的患者中，高丰度的羊毛硫细菌素基因与粪肠球菌密度降低有关。

在移植患者来源的粪便的无菌小鼠中，对VRE定植的抗性与羊毛硫细菌素基因的丰度相关。

因此，产生羊毛硫细菌素的共生胃肠道菌株能够减少VRE定植并作为潜在的益生菌剂以重建对VRE的抗性。

据悉，肠道共生细菌可以抑制耐万古霉素粪肠球菌（VRE）在肠道的致密定植，VRE是医院获得性感染的主要原因。含有Blautia producta BP_SCSK的四联共生细菌可逆转抗生素引起VRE感染的易感性。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1501-z

● 清华肖百龙/李雪明合作解析机械门控通道PIEZO2

清华大学肖百龙、李雪明研究组合作解析了机械门控通道PIEZO2结构。这一研究成果发表于2019年8月22日在线发表在国际学术期刊《自然》上。

研究人员描述了小鼠PIEZO2的冷冻电镜结构，它是一个三叶片螺旋桨状的三聚体，包含114个跨膜螺旋（每个原聚体38个）。

跨膜螺旋1-36（TM1-36）被折叠成九个串联单元，每个具有四个跨膜螺旋，从而形成不同寻常的非平面叶片。

三个叶片共同弯曲成直径28nm、深度10nm的纳米圆顶，并带有中心嵌入细胞外帽状结构以及连接中心孔的9nm细胞内束。

TM38和C-末端结构域被锚定结构域和TM37所环绕，并且中心孔由跨膜的和细胞质的收缩位点所包围。

PIEZO2与其同源物PIEZO1之间的结构比较表明，跨膜收缩位点可能充当由帽结构域控制的跨膜门。

总之，这项研究提供了对压电通道的结构和机械化机制的见解。

研究人员表示，PIEZO2是一种机械敏感阳离子通道，在感知触觉、触觉疼痛、呼吸和血压方面起着关键作用。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1505-8

● 人与小鼠大脑皮层保守细胞的非保守性

近日，美国艾伦脑科学研究所Ed S. Lein及其研究团队揭示了在人类和小鼠皮层中保守细胞的不同特性。相关论文线上发表在2019年8月21日的《自然》上。

研究人员利用单核RNA测序的方法对人类皮层颞中回细胞类型进行综合研究。他们发现高度多样化的兴奋性和抑制性神经元是稀少的，特别是兴奋性类型的层数限制比预期的要少。

令人惊讶的是，与类似的小鼠皮质单细胞RNA测序数据库比较发现了人与小鼠间非常保守的细胞结构，利用这种保守细胞结构特征可以够匹配同源类型以及预测人类细胞类型的特性。 

尽管存在这种一般保守性，研究人员还发现同源人和小鼠细胞类型之间存在广泛差异，包括比例显着改变，层状分布，基因表达和形态学。这些物种特有的特征强调了直接研究人类大脑的重要性。

据悉，阐明人类大脑皮层的细胞结构对于理解我们的认知能力和对疾病的易感性至关重要。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1506-7

● 机械压力可激活先天免疫

美国耶鲁大学Richard A. Flavell和Ruaidhrí Jackson研究组合作发现PIEZO1介导的机械力感知在先天免疫中的作用。该项研究成果于2019年8月22日在线发表在《自然》上。

研究人员发现周期性静水压力（类似于免疫细胞在肺里的经历），通过机械性激活的离子通道PIEZO1引发炎症反应。

在先天免疫细胞中缺乏PIEZO1的小鼠在细菌感染或纤维化自身炎症的情况下表现出降低的肺部炎症。

这些研究结果揭示了一种环境感知信号轴，其能够刺激先天免疫细胞产生炎症反应，并证明了PIEZO1和机械力感知在免疫中的生理作用。

据悉，先天免疫细胞直接识别入侵病原体是炎症反应的关键驱动因素。

然而，先天免疫系统的细胞也可以感知它们的局部微环境并响应温度、pH、氧气和营养物质可用性的生理波动，而这些波动在炎症期间会被改变。

虽然免疫系统细胞在其整个生命周期中都经历了力和压力，但对这些机械过程如何调节免疫反应知之甚少。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1485-8

● ATP酶DEAD-box调节细胞器的相分离

瑞士苏黎世联邦理工学院Karsten Weis小组近日取得一项新成果。他们探明了ATP酶DEAD-box是细胞器相分离的全局调节器。2019年8月22日，《自然》在线发表了这项成果。

研究人员揭示了高度丰富的RNA依赖性DEAD-box ATP酶（DDXs）家族成员是原核生物和真核生物中含有RNA细胞器进行相分离的调节器。

利用体外重组和体内实验，他们证明DDX促进结合了ATP的细胞器的相分离，而ATP水解诱导分区转换和RNA的释放。无膜细胞器调节的这种机制揭示了从细菌到人类保守的细胞组成规律。

此外，研究人员还发现DDX控制进入和离开相分离细胞器的RNA通量，因此提出了动态细胞网络的假设即DDX控制分区为细胞调控多种RNA成熟过程提供了时间和空间的生化反应中心，这种动态细胞网络可以调节核糖核蛋白颗粒的组成和命运。

近来，蛋白质和核酸经历液-液相分离的能力已成为一种重要的分子原理，即细胞如何快速和可逆地将其组分区分为无膜细胞器，如核仁，加工体或应激颗粒。

如何控制这些细胞器的组装和更新，以及这些生物大分子如何选择性地募集或释放的知识知之甚少。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1502-y

● 研究揭示棕色脂肪代谢新机制

美国加州大学旧金山分校Shingo Kajimura研究组发现棕色脂肪中的BCAA分解代谢通过SLC25A44控制能量稳态。该项研究成果于2019年8月21在线发表在《自然》杂志上。

据该研究组报道，当暴露在寒冷环境时，棕色脂肪组织（BAT）能够活跃的利用线粒体中的BCAA进行产热以及促进小鼠和人类的全身性的BCAA清除。 

反过来，BCAA分解代谢中的BAT特异性缺陷减弱了全身性的BCAA清除以及BAT的氧化和产热，从而导致饮食诱导的肥胖和葡萄糖耐受不良。

在调控机制上，BAT中的活跃的BCAA分解代谢由SLC25A44介导，并将BCAA转运到线粒体中。

他们的研究结果表明，BAT作为关键的代谢过滤器，通过SLC25A44调控BCAA清除，从而有助于代谢健康的改善。

研究人员表示，支链氨基酸(BCAA;缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)补充通常是有益的能量消耗；然而,增加BCAA的循环水平与肥胖和糖尿病有关。这种悖论的机制仍不清楚。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1503-x

《新英格兰医学杂志》：Vol 381 No 8

● 缺血性心肌病的心肌存活和长期预后

美国西切斯特医学中心Jolio A. Panza小组分析了缺血性心肌病的心肌存活和远期预后。相关论文于2019年8月22日发表在国际学术期刊《新英格兰医学杂志》上。

在601例接受冠状动脉旁路移植术（CABG，即心脏搭桥术）且左心室射血分数低于35%的冠状动脉疾病患者中，研究团队采用单光子发射计算机断层扫描或多巴酚丁胺超声心动图对心肌存活进行了前瞻性评估。

患者被随机分配至CABG联合药物治疗组或单独药物治疗组，平均随访时间为10.4年。

CABG联合药物治疗组298例患者中有182例死亡，总死亡率显著低于单独药物治疗组（303例患者中有209例死亡），调整后的风险比为0.73。

然而，两组之间的临床疗效与是否有心肌存活无显著交互作用。仅在心肌存活的患者中观察到左心室射血分数增加，与治疗方案无关。左心室射血分数的变化与后续死亡也无关。

综上，该课题组的研究结果不支持心肌存活会使缺血性心肌病患者CABG术后长期获益。存活心肌的存在可改善左心室收缩功能，但与治疗方案无关，亦不会改善长期生存。

研究人员表示，心肌存活评估在确定缺血性心肌病患者可能受益于手术血运重建仍存在争议。此外，尽管改善左心室功能是血运重建的目标之一，但其预后尚不明确。

相关论文信息：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1807365

● 研究分析serelaxin对急性心力衰竭患者的影响

近日，美国旧金山退伍军人事务医疗中心教授John R. Teerlink及其研究小组分析了Serelaxin治疗急性心力衰竭患者的效果。2019年8月22日，国际知名学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了这一成果。

Serelaxin是一种重组人松弛素-2，也是一种血管扩张激素，有助于在怀孕期间心血管和肾脏的适应。此前的研究表明，使用serelaxin治疗可能会减轻急性心力衰竭患者的症状，且预后良好。

在这项多中心、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验中，课题组招募了因急性心力衰竭而住院的患者，这些患者呼吸困难，胸部X线造影显示充血，血浆钠尿肽浓度升高，轻中度肾功能不全，收缩压高于125毫米汞柱。

这些患者在发病16小时内随机接受48小时静脉输注serelaxin或安慰剂，并进行标准治疗。

该意向治疗分析共纳入6545名患者。在第180天，serelaxin组3274名患者有285名（8.7%）死于心血管疾病，安慰剂组3271名患者中为290人（8.9%），风险比为0.98。

在第5天，serelaxin组中有227名患者（6.9%）出现心力衰竭恶化，安慰剂组为252名（7.7%），风险比为0.89。 

两组患者在180天时的总死亡率、心血管原因导致的死亡率、因心力衰竭或肾衰竭再住院率以及住院时间相比，均无显著性差异。两组患者的不良反应发生率亦相差无几。

综上，与安慰剂相比，注射serelaxin并没有降低急性心力衰竭住院患者的180天心血管原因死亡率和5天心力衰竭恶化率。

相关论文信息：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801291

● 口服Selinexor联合地塞米松可治疗难治性多发性骨髓瘤

美国纽约西奈山伊坎医学院Sundar Jagannath课题组近日取得一项新成果。他们研究发现口服selinexor联合地塞米松可治疗难治性多发性骨髓瘤。2019年8月22日出版的《新英格兰医学杂志》发表了这项成果。

美国和欧洲共有122名患者被纳入改良意向治疗人群，123名患者被纳入安全人群。中位年龄为65岁，既往治疗方案的中位数量为7个，53%的患者存在高危细胞遗传学异常。

研究小组每周两次给骨髓瘤患者口服selinexor 80 mg和地塞米松20 mg，这些患者之前曾接受硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达拉木单抗和烷基化剂治疗，且至少对一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和达拉木单抗耐药。

26%的患者至少获得部分缓解，包括两例完全缓解；39%的患者至少获得最小缓解。

缓解的中位持续时间为4.4个月，中位无进展生存期为3.7个月，中位总生存期为8.6个月。常见不良反应为疲劳、恶心和食欲下降，通常为1级或2级（多达25%的患者出现3级不良反应，未出现4级不良反应）。

73%的患者发生血小板减少（25%为3级不良反应，33%为4级不良反应）。血小板减少导致6例患者发生3级以上出血事件。

综上，selinexor联合地塞米松对目前治疗方法无效的难治性骨髓瘤有一定疗效。

研究人员介绍，Selinexor是一种选择性的核输出化合物抑制剂，可阻断输出蛋白1（XPO1），迫使肿瘤抑制蛋白在核内聚集并激活，抑制核转录因子κB，并减少肿瘤蛋白信使RNA翻译，是一种治疗难治性骨髓瘤的新方法，且对目前的治疗方案不敏感。

相关论文信息：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903455

● 652个城市的大气颗粒物污染与每日死亡率

复旦大学阚海东小组分析了652个城市大气颗粒物污染和每日死亡率的相关性。 相关论文于2019年8月22日发表在《新英格兰医学杂志》上。

该小组评估了空气动力学直径不超过10μm（PM10）和不超过2.5μm（PM2.5）的可吸入颗粒物与多个国家或地区的每日全因、心血管和呼吸系统死亡率的关系。

从24个国家或地区的652个城市收集每日死亡率和空气污染数据，使用具有随机效应荟萃分析的超分散广义加性模型来研究这些相关性。

PM10浓度两天移动平均值（当日和前一天的平均值） 每立方米增加10μg，每日全因死亡率增长0.44%，心血管死亡率增长0.36%，呼吸道死亡率增长0.47%。

PM2.5浓度发生相同变化时，每日全因死亡率增长0.68%，心血管死亡率增长0.55%，每日呼吸道死亡率增长0.74%。

在对空气污染物进行校正后，该相关性仍然显著。 而在年均PM浓度较低和年均温度较高的地区，该相关性更为显著。

综上，全球600多个城市的PM10和PM2.5短期暴露与每日全因、心血管和呼吸系统死亡率之间存在独立相关性。这些数据进一步证实了区域死亡率与PM浓度有关。

研究人员表示，对空气污染时间序列研究结果的系统性评价受到模型规格和公布偏倚差异的挑战。

相关论文信息：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817364

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