【海外案例】旧药新用解决老年痴呆症 – Pharnext独具一格的药物研发智慧

2017 年 9 月 17 日 动脉网 陈佳玉

老年痴呆症对于许多家庭来说已经不是一个陌生的词汇。曾经默默照料整个家庭的爷爷奶奶，突然变得越来越健忘：不记得自己的名字，生日和家庭住址；也转眼就忘记刚刚吃过的饭，洗过的澡。自己一手抚养长大的孩子的面孔突然就变得无比陌生。这一幕幕都让人感到痛心。

据统计，全球有约4400万的老年痴呆患者。老年痴呆已经继心血管、脑血管和癌症后成为全球第四大死因。

然而，到目前为止，仍然没有一种药品能够有很好的治疗效果。市面上常见的药品安理申、易倍申只能起到延缓病情的作用，需要病人不间断服用。而每年光这一种药品的花费就在万元以上，对许多处于社会底层的患者家庭来说，是一笔不小的花费。

我们今天的主角Pharnext，做出了一个全新的尝试，以期能够以更低的价格提供更有效的药品。它利用人工智能技术，筛选出了两款用于治疗酗酒的药品，并将其按照一定比例进行组合，研发出了新的药物PXT864，其已在临床Ⅱ期试验中表现出良好的抑制神经衰退作用，有望为广大老年痴呆患者带来福音。下面我们来详细了解Pharnext。

新的药物研发范式：PLEOTHERAPY

Pharnext是一家法国药物研发公司，由基因学领域著名教授Daniel Cohen于2007年创立。公司先后三次共计获得2000万美元的投资，并于2016年7月在欧洲证券交易所上市。其核心技术是一套独有的融入了人工智能的新药发现范式：PLEOTHERAPY。按照Pharnext预先的设想，此范式能够显著缩短研发的时间和资金消耗，并能够以更低花费得到更加安全、有效的药品。

传统制药流程

传统制药花费时间长，耗费的资金量很大。根据德勤2016年的报告Measuring the return from pharmaceutical innovation 2016显示，研发一款新药的平均时间是14年，平均花费在15.4亿美元。一款药物从研发到上市，要经过三个阶段，早期研究，临床研究和药品审批。

早期研究，是先确定药物作用的靶点，然后研制出相应的活性物质，再依次进行体外和体内试验。所有这一切都通过后，才能报请上级主管单位批准，进行下一步的直接作用于人的临床实验。这一部分通常需要花费3-6年时间。

传统药物研发范式和PLEOTHERAPY进行对比

图片来源：Pharnext官网

Pharnext的PLEOTHERAPY则代替了传统药物研发的的早期阶段。它并不从头开始研制化合物，而是通过充分发掘上市药品的药效，将这些药品以特殊的比例组合，利用它们的协同作用，得到全新的治疗药。

一来，由于所用的药品是已经经过长期市场考验的上市药品，而且新药是将它们以低剂量进行组合，所以会更加安全。

二来，比起单一药品，Pharnext的新药针对多个靶点，或能够达到更好的效果。最后，由于这些药品已经过了专利保护期，而且研发时间大大缩短，所以药品价格会更加便宜。

PXT864的介绍，图片来源：Pharnext官网

核心产品：PXT864和PXT3003

以Pharnext研发的用于治疗老年痴呆症的PXT864为例。它融合了巴克洛芬和阿坎酸两种药品。值得注意的是，在此之前，这两款药品并没有用于老年痴呆症的治疗中（两者都是用于治疗酗酒）。

而它们出现在PXT864中，是因为Pharnext对两种药物进行网络分析后发现：两种药物同时存在，能够恢复兴奋性神经递质和抑制性性递质在脑内的平衡，从而能够缓解由于β淀粉样蛋白堆积而导致的失衡。

PXT864于去年12月完成了临床Ⅱ期(a)部分试验的数据分析。45名患有老年痴呆症的病人参与了这一阶段的试验。结果显示：PXT864能够减缓轻度老年痴呆症患者的病情发展。

PXT864的阶段性结果，为PLEOTHERAPY这一新的研发范式提供了支持，同时也让人们开始期待PLEOTHERAPY能够为人们带来更加好的药物。毕竟，到目前为止，还没有任何一种药品能够完全抑制或者改变老年痴呆症的发展趋势。

在接下来的临床Ⅱ期（b）实验中，研究人员将进一步考察PXT864对帕金森综合症和肌萎缩的治疗效果，预计在2020年左右拿到最终结果。

PXT3003的介绍，图片来源：Pharnext官网

Pharnext利用新方法研发的药物可不止PXT864这一种。公司同时还着眼于另外一种更加罕见的神经退化疾病——CMT-1a（腓骨肌萎缩症1A型）。这种疾病在欧美的发病率为1：3300~1：2500，临床表现为四肢肌无力，大部分患者需要借助轮椅生活。

到目前为止，还没有用于治疗该疾病的药物。Pharnext研制的另外一款药品，PXT3003则是着眼于这个空缺而研发的孤儿药。

同样，它是由巴克洛芬（治疗酗酒），纳曲酮（帮助戒毒）和山梨醇按照一定比例组合而成的。Ⅱ期试验显示PXT3003具有良好的安全性，对患有CMT-1a的儿童有明显的治疗效果。Ⅲ期实验于2015年12月启动，对323名CMT-1a进行双盲试验，预计2018年下半年得到结果。

PXT3003和PXT864的研发进度，图片来源Pharnext官网

将不同的药物按照一定比例混合，竟然能够得到治疗疑难杂症的灵丹妙药，即便是现在听起来也有些不可思议。

这一大胆的想法与创始人Daniel Cohen一直以来的设想密不可分。在Nature Biotechnology 对其的访谈中，Daniel Cohen坦言道，自己这一灵感来源于自然界一个最基本的法则：Pleiotropy，基因多效性。

即一种基因控制的蛋白大分子合成会参与多个生物代谢生长过程，从而影响多个性状。不过这些联系仍然有相当一部分不为人所知。所以Cohen才想到，可以借助人工智能和强大的计算能力来帮助发现、推算这些可能存在的联系，进而为组合旧药，产生新药提供思路。

Daniel Cohen在梅斯医学对其进行的访谈中也表明，Pharnext的核心竞争力就是PLEOTHERAPY这一技术系统。

将上市药品进行组合听起来似乎很简单，但是即便是从2000种药品中选出3种药品来也有超过10亿的排列组合方式。而PLEOTHERAPY则能够将2000种药品缩窄为15个，从而极大得减少了选择范围。

而与传统制药方式相比，组合药品又能够更加安全，高效，同时研发费用和研发时间也能大幅减少。这是Cohen在生物医药行业工作了数十年笃信的观念。

Daniel Cohen（左一）和其导师Jean Dausset（右一）

在CEPH（人类多态性研究中心）Jean Dausset是人类基因学的鼻祖，

与1980在免疫学中的先驱作用获得诺贝尔奖。Daniel Cohen教授本人在基因学上

的造诣也十分深厚，他是绘制人类基因物理图谱的第一人。图片来自CEPH官网。

国外人工智能+新药发现概览

动脉网曾在一文中对将人工智能用于新药发现的企业进行了一次梳理。

我们在文章可以看到，大多数企业都是瞄准早期的药物合成，想从这个阶段减少花费的时间。不过所借助的数据略有不同。比如BenevolentAI是通过分析文献，有的则是从基因组、代谢组等数据得到疾病与药品的联系信息。所关注的疾病类型以癌症居多，也有神经性疾病和各类罕见病。

国外医药巨头和人工智能公司的合作

相比之下，国内相关企业发展就显得很不足。当然，我国医药企业和国外的医药巨头本身的体量差距就很大。辉瑞、诺华、强生、罗氏、GSK、赛诺芬等国际知名制药公司全年的研发投入都在将近50亿美元投入以上，对于新药开发有着较为明确的资金支持。

但是反观国内，最大的药企恒瑞药业一年的研发投入也只要10亿人民币左右，在研发资金投入确实存在不小的差距。

但是应该指出，恒瑞的2016年的研发费用比去年同比增长30%，同时研发费用占营业收入占比达到了10%以上，这些数字都领先国内同级别药企。

从这个数据我们可以看到，尽管恒瑞已经做得很不错，但是和国外大型药企相比仍存在巨大的体量差异，这导致我们在研发费用投入资金从绝对数量上要远少于国外公司。

同时我们需要注意的是，虽然国外很多药企开始尝试借助人工智能的力量进行药物开发，但是还没有任何一款成型的药物上市，因此准确来说，这一条路的时间和资金花费仍然不好估计。体量较小的国内药企在这种情况下处于一个观望的状态也可以理解的。

不过，大公司向小公司购买人工智能服务进行新药研发并不是唯一的路，体量不足以直接购买服务，我们可以合作办公司。案例的主角Pharnext就在今年5月和国内的大型中医药公司天士力展开了合作。

根据天士力官方资料显示：天士力为Pharnext注资2000万欧元；同时Phatnext、天士力和Daniel Cohen三方同意共同在天津成立天士力国际基因网络药物创新中心有限公司，拥有PXT3003将来在大中华区域的临床实验、产品上市、制造及销售的权利。

同时，公司将会借助天士力的生物医药研究平台、天然植物组分数据库和天士力独有的复合药物网络开发技术(即PLEATHERAPY)，构建更多网络药理模型，推进机制清晰的现代中药的开发。

Pharnext和天士力达成合作仪式，图片来自天士力官网

Daniel Cohen在梅斯医学的访谈中透露，它之所以选择和中医药企业天士力合作，其中一个重要的原因就在于，他认为中药本身就有着组合药物的思想——中药药剂都是十几种药材的组合，而且每一味药材本身也是许多化合物的组合 – 这一点和Pharnext的研究理念不谋而合。他因此也相信这次合作能够更好得发挥两家公司各自的长处，推进更好的中药研发。

期待这家合营公司的表现。也期待人工智能真的能够在新药发现方面带来实质性得改变。

参考资料

视频：

梅斯医学对Daniel Cohen的专访

音频：

Nature Biotechnology对Daniel Cohen的专访

官网：

Pharnext 官网

天士力官网

CEPH官网

Genethon官网

江苏恒瑞药业的2016年年报

德勤医药报告

新闻：

http://www.prnewswire.co.uk/news-releases/daniel-cohen-to-join-genset-156603725.html (Daniel Cohen to join geneset)

http://news.bioon.com/article/6698777.html?from=groupmessage (前卫生部长陈竺和Daniel cohen见面)

后台发送关键词即可获得相关好文

网站、公众号等转载请联系授权

2017中国医疗大数据和人工智能产业实践论坛已于9月16日在武汉会议中心盛大开启，并同步发布了国内首份《2017医疗大数据和人工智能产业报告》，与会者将直面产业大佬，共同探讨产业实践，获取最新产业动向和发展趋势。报名参会请长按识别图片二维码。