里程碑！蛋白质电路实现精准控制，为纳米计算机奠定基础

2021 年 11 月 19 日 学术头条

撰文：朱爽爽
编审：王新凯
排版：李雪薇

近年来，随着移动互联网的快速发展，智能手机早已进入千家万户，成为我们工作和生活的重要组成部分。而在整个智能手机的构成中，CPU 无疑是最为核心的部分，作为“最强大脑”控制着手机的各个功能，各大知名手机生产商也经常会将 CPU 的强大作为产品宣传的核心。

目前市面主流的芯片已经达到了 7 nm 工艺，而受制于物理的限制，科学家推测芯片制造的极限是 3 nm。也就是说，传统芯片的性能未来将很快到达极限，人类必须找到新的方案来代替传统芯片。

近日，来自宾夕法尼亚大学医学院生物化学与分子生物学教授 Nikolay V. Dokholyan 带领的研究团队， 通过在活细胞内对蛋白质进行改造，成功构建出了蛋白质逻辑门。 这种蛋白质逻辑门不仅能够实现纳米计算，也能精确控制细胞的运动，为构建复杂的纳米计算奠定了基础。

对此，Dokholyan 教授表示， “我们的研究是一个重要的里程碑，证明了在蛋白质中嵌入条件操作并控制其功能的能力，不仅为分子纳米计算铺平了道路，也能够使我们更深入地了解人类生物学和疾病，并为精准疗法的发展做出贡献。”

相关研究以“Two-input protein logic gate for computation in living cells”为题，发表在最新一期的 Nature Communication 杂志上。

电子计算的基础，逻辑门

逻辑门，也就是人们常说的 0 和 1，是构建计算机的基础。现代电子计算机主要使用电气元件来实现逻辑门的操作，电气元件的类型决定了计算机的性能, 从电子管到晶体管, 从分立元件到集成电路以致微处理器，每一次改变都促使计算机发生飞跃性的发展。

现代硅基计算机采用二进制系统（1 代表肯定，0 代表否定），广泛使用布尔逻辑体系来实现逻辑运算。实现这些运算的基本法则称之为逻辑门。例如，最简单的逻辑门是单个输入对应单个输出。非门（NOT）将所有接收到的信号值反转，而是门（YES）则不改变原来的信号值。PASS1 将所有输入信号以 1 输出，而 PASS0 将所有输入信号以 0 输出。

此外，二信号输入逻辑门允许有更多运算，如 AND 门只有当两输入信号均为 1 时才输出 1。这些简单的逻辑门（单输入，多输入）可以集成连接起来，构建出更为复杂的逻辑运算，如半加器、半减器等（例如半加法器是由一个异或门和与门并联形成，其中与门的输出构成半加法器的“进”位，异或门的输出构成半加法器的“和”位，这两种基本的逻辑门共享相同的输入）。

（来源：Pixabay）

电子计算机处理系统将电子信号转换成二进制信号，并对每个信号建立起阈值和逻辑转换。0 用于代表信号大小低于阈电位，而 1 代表信号高于阈电位。通过设计特定电路可以对输入信号（电压）进行操作，从而实现逻辑转换，这种特定电路的即为逻辑门电路。例如，如果一个电路对输入的电流信号不产生任何影响，仅实现一个传递的作用。输入信号高于阈电位（1），输出信号也会高于阈电位（1）；同样输入信号低于阈电位的（0），输出信号也会低于阈电位（0），这样就是一个肯定逻辑转换。

在否定的逻辑转换中，其对应的电路处理输入信号的方式相反。现代微处理器就是将这些标准化的逻辑门电路集成在一起，用于实现各种功能的运算。

现代电子计算机发展的一个瓶颈问题是关于逻辑电路的微型化。 电子线路的制造主要是通过大规模的自上而下的方式实现电路元件的微型化。这种方式使工程师们不断地操纵更小尺度的物理元件，但它受内在物理定律限制。

因此，如果能够利用生物分子实现自下而上地构建纳米元件时，在分子水平处理信息，那么就将有望设计出比现代计算机更小更强大的纳米计算机。

蛋白质替代晶体管实现逻辑计算

理论上， 上述广泛应用于硅基计算机逻辑运算概念，也可以用生物分子来实现，即使用功能性生物分子来实现逻辑门的操作。 在生物分子水平，蛋白质接收不同的化学输入信号，并将产物分子输出，有时蛋白自身的修饰可以看作一种输出。

实际上，相比于硅基计算机，人体是一台更加强大、巧夺天工的超级计算机，在体内分分秒秒进行着大量的逻辑运算，从而控制生物的新陈代谢、生长、繁殖、应激、行为及思想。从这个角度出发，利用生物分子替代电子元件来构建功能强大的生物计算机有巨大的潜力。

在本研究中，为了设计最基本逻辑门，Dokholyan 教授将目光放在了蛋白质粘着斑激酶（FAK）上，这种酶主要参与细胞粘附和运动，与癌症转移密切相关。

首先，研究人员在编码 FAK 蛋白的基因中引入了一个名为 uniRApr 的雷帕霉素敏感域，以及一个名为 LOV2 的光敏感域。这两个结构域分别对雷帕霉素和光做出反应，形成一个双输入的逻辑“或门”。也就是说，激活任意结构域均可引起蛋白质反应。

图 | 蛋白质逻辑门（来源：Nature）

随后，研究人员将改造后的基因插入到 HeLa 细胞中，使用共聚焦显微镜在体外进行细胞观察，以及研究光或雷帕霉素刺激对细胞行为的影响。结果发现，光或雷帕霉素可以快速激活 FAK，导致 HeLa 细胞内部的一系列变化，增强细胞粘附能力，降低运动能力。

这一研究结果表明，使用化学或光遗传学开关可以对蛋白质的功能进行正向调节，FAK 激活可以显著降低细胞外基质活性并降低细胞运动性。 这项工作为蛋白质功能的精细化调控，以及构建复杂的纳米级计算奠定了基础。

（来源：azonano）

总体而言，蛋白质计算作为一个新兴的研究领域，该研究通过蛋白质分子生物化学性质来实现逻辑运算功能。 由于蛋白质计算机是纳米尺度的分子计算机，在很小的体积内可以实现极大数量的蛋白质分子，因此其拥有无与伦比的并行计算能力。

Dokholyan 教授表示，“未来，他们将在生物体内进一步评估蛋白质分子纳米计算的潜力。”

参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26937-x#Sec7
https://www.genengnews.com/news/nanocomputing-shows-it-can-control-protein-function/

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