把DNA换成RNA，有望创造强大、可持续的生物计算机

2022 年 3 月 30 日 学术头条

就像我们正在阅读本文时，使用的计算机或智能手机一样，生物计算机也可以通过编程来执行不同类型的任务。

一旦技术完全成熟，由 DNA 制成的微型生物计算机可以彻底改变人类一系列疾病的诊断和治疗。然而，这些可在细胞和液体溶液中运行的基于 DNA 的设备，存在一个主要障碍，就是它们的寿命很短，只能使用一次。

近日，美国国家标准与技术研究院（NIST）的研究人员开发出新的可以在细胞内持续存在的长寿生物计算机。

发表在《科学进展》杂志上的一篇论文中，研究人员放弃了传统的基于 DNA 的方法，而是选择使用 RNA 来构建生物计算机。结果表明，RNA 电路与其基于 DNA 的电路一样可靠和通用。更重要的是，活细胞能够连续创建这些 RNA 电路元件，而这是 DNA 电路不容易实现的。这一结果，进一步将 RNA 电路成为强大、可持续的生物计算机的潜力候选者。

NIST 博士后研究员、研究论文作者 Samuel Schaffter 表示： “与计算机的不同之处在于，你编写的不是由 1 和 0 组成的编码，而是由 A、T、C 和 G 字符串，它们是构成 DNA 的四种化学碱基。 ”

通过将特定的碱基序列组装成一条核酸链，研究人员可以决定它与什么结合。因此，一条核酸链可以被设计成附着在特定 DNA、RNA 或与疾病相关的蛋白质上，然后触发与同一回路中的其他链的化学反应，以处理化学信息并最终产生某种有用的输出。

该输出可能是有助于医学诊断的可检测信号，也可能是治疗疾病的治疗药物。

（来源：MIT）

然而，DNA 不是最稳定的材料，在某些条件下会迅速分解。细胞内的环境也比较恶劣，通常含有能够破坏核酸的蛋白质。即使 DNA 序列停留足够长的时间来完成它们的程序目标，它们执行操作形成的化学键，也会使它们在之后变得无用。

“它们不能做诸如持续监测基因表达之类的事情。只能是一次性的用途。”Schaffter 说。

作为核酸，RNA 与 DNA 有许多相似的问题。都易于降解，在一条链与目标分子化学结合后，这条链的使命也就完成了。但与 DNA 不同的是，RNA 在某种条件下是一种可再生资源。

为了利用这一优势，Schaffter 和他的同事首先需要证明，理论上细胞能够源源不断产生的 RNA 电路，可以与基于 DNA 的电路一样发挥计算作用。

实际上，RNA 可再生的优势源于一种称为转录的细胞过程，即细胞会将 DNA 作为模板连续产生 RNA。如果细胞基因组中的 DNA 为生物计算机中的电路元件编码，那么细胞将不断产生计算机元件。

图 | 将细胞作为生物计算机工厂（来源：NIST）

此外，在生物计算过程中，电路中的单链核酸很容易与同一电路中的其他链结合，这也是电路组件与其预期目标结合的一大障碍。为了防止不希望发生的结合，DNA 序列通常以双链形式单独合成。由于每条链上的每个化学碱基都与另一条链上的碱基结合，这条双链就像一扇锁着的门，只有当目标序列出现并取代其中一条链时才会解锁。

Schaffter 和 NIST 细胞工程小组的负责人、该研究论文的合著者 Elizabeth Strychalski 试图在他们的 RNA 回路中模拟这种“锁定的门”功能。为此，研究人员编写了序列，使一半的链可以与另一半齐平结合。通过这种方式，RNA 序列会像热狗面包一样自行折叠，确保它们处于锁定状态。

但要正常工作，门需要两条不同的链化学结合，更像是汉堡或三明治，而不是热狗面包。于是，研究人员通过在门的折叠点附近编码一段称为核酶的 RNA，在门中获得了双链设计。这种特殊的核酶取自肝炎病毒的基因组，会在嵌入折叠的 RNA 链后自行切断，形成两条独立的链。

接下里，研究人员测试了他们的电路是否可以执行基本的逻辑操作，例如仅在特定情况下解锁它们的门，以及是否存在两个特定 RNA 序列之一或仅当两者同时存在时解锁门。他们还构建并检查了由多个门组成的电路，这些门串联可以执行不同的逻辑操作。只有当这些电路遇到正确的序列组合时，它们的门才会像多米诺骨牌一样一一解锁。

图 | RNA 电路门可以协同工作以完成复杂的操作，比如当一个门打开时，它会释放一条 RNA 链，该链可以结合并打开另一个门（来源：NIST）

实验涉及将不同的电路暴露于 RNA 片段，并测量电路的输出。在这种情况下，每个电路末端的输出是一个荧光报告分子，一旦最后一个门被解锁，它就会亮起。

研究人员还跟踪了电路处理输入时门解锁的速度，并将其测量结果与计算机模型的预测进行了比较。

“对我来说，RNA 电路需要在试管中像 DNA 计算一样具有预测性。DNA 电路的好处是大多数时候，你只需在一张纸上写下一个序列，它就会起到你想要的作用。”Schaffter 说， “这里的关键是我们发现 RNA 电路非常可预测和可编程，实际上比我想象的要好得多。”

在这项研究中，研究人员证明了 DNA 和 RNA 电路在性能上的相似性，并表明切换到后者可能是有益的，因为 RNA 可以被转录以补充电路的组件。对于已经开发出来的许多现有 DNA 电路，它们可以换成 RNA 版本并以相同的方式运行来完成各种任务。

不过，目前研究人员还没有使用真正的细胞转录机制验证这一结果。研究人员表示，也将进一步推动这项技术。

“接下来我们有兴趣将它们放入细菌中。我们想知道：能否使用我们的策略将电路设计封装到遗传材料中？当电路在细胞内时，我们能否获得相同的性能和行为？我们认为是有潜力的。”

参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl4354
https://www.nist.gov/news-events/news/2022/03/revamped-design-could-take-powerful-biological-computers-test-tube-cell

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