表观遗传甲基转移酶SET8动态构象图景揭示其结构功能关系

5月13日，国际期刊eLife 在线发表了中国科学院上海药物研究所罗成课题组、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Luo Minkui课题组与John D. Chodera课题组合作的研究成果“The dynamic conformational landscape of the protein methyltransferase SETD8”（DOI: 10.7554/eLife.45403）。该研究首次揭示了以SET8为代表的甲基化酶动态构象图景，为后续的SET8底物竞争和变构小分子抑制剂的设计提供了结构基础。同时，研究综合运用药物化学、结构生物学、化学生物学、分子模拟和机器学习等方法和技术，为多学科协同解决化学生物基础问题提供了范例。

甲基化转移酶是表观遗传领域的重要治疗靶标，现已有FDA批准的靶向甲基化酶的药物小分子用于临床，相关的基础研究和药物分子设计成为当今药物研究的重要领域。SETD8 (SETD8/Pr-SET7/KMT5A)是甲基化转移酶家族中的重要成员，是组蛋白赖氨酸H4K20的特异性单一甲基转移酶，参与转录调控、细胞周期调控、DNA损伤等多种生物学过程。相关研究表明，SET8在癌症的侵入、转移过程中发挥重要作用，其高表达还与儿科白血病及其存活率紧密相关。发展高活性、高选择性的小分子探针，通过靶向干预SET8以探索其结构功能关系不但可以推动表观遗传学基础生物学研究，同时可以促进相关的靶标成药性验证工作，还对药物发现与设计有着重要的科学意义。

该研究团队发现了SET8的高活性共价小分子抑制剂，并获得其复合物晶体。在总长达6毫秒的分子动力学模拟的基础上，运用机器学习的方法构建了马科夫状态模型（Markov state model），抽提出其SET-I domain介导的变构调节机制，并以此为依据进行了突变实验（K382P, I293G, and E292G）、ITC和停流动力学实验等验证。通过分析比较cBioPortal数据库中SET8的癌症突变数据，进一步印证了变构区域如何影响酶活的作用机制。

该研究主要由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和中科院上海药物所的多个课题组合作完成，也得到了美国西奈山伊坎医学院、乔治亚大学、康奈尔大学和加拿大多伦多大学等合作支持。该研究还得到美国NIH、国家自然科学基金委、中科院、王宽诚教育基金会、新药创制重大专项和上海市科委等的资助。

分子动力学模拟的构象图景的构建与马科夫状态模型

中国生物技术网诚邀生物领域科学家在我们的平台上，发表和介绍国内外原创的科研成果。

注：国内为原创研究成果或评论、综述，国际为在线发表一个月内的最新成果或综述，字数500字以上，并请提供至少一张图片。投稿者，请将文章发送至weixin@im.ac.cn。

本公众号由中国科学院微生物研究所信息中心承办

微信公众号：中国生物技术网

回复关键词“热点”可阅读热点专题文章，包括“施一公”、“肠道菌群”、“肿瘤”、“免疫”和“健康”

近期热文

直接点击文字即可浏览！

1、补牙或将成为历史？

2、科学你慢慢学，中医我先治病去了

3、科学告诉你应该多久洗一次澡

4、新证据：喝咖啡能延长寿命！

5、据说，这是生物医学硕士博士生的真实的生活写照
6、一顿早餐到底有多重要？
7、情商也是把双刃剑！高情商或让你更脆弱
8、施一公：压死骆驼的最后一根稻草，是鼓励科学家创业！
9、“科学禁食法”真能降低重大疾病风险
10、睡眠科学家揭示出8种睡好觉的秘诀

11、有志者事竟成！2型糖尿病成功被逆转

12、每周两半小时，任何形式的锻炼都可以使你更长寿

13、喝醉以后，你以为睡一觉就没事儿了？！

14、仰卧起坐等或将成为延寿运动？

15、冥想、瑜伽、太极等不仅能够改善身心健康...