为什么要有些药动物实验成功了，在人身上却没用？

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为什么要有些药动物实验成功了，在人身上却没用？

2017 年 7 月 31 日 科研圈

现在我们知道为什么一些糖尿病药物对小鼠有效，而对人没用了。

来源 Science Alert

翻译梁珩

审校陈月欣谭坤

我们能够解决这个问题。

新药来到我们的药店之前,都需要经历严苛的从实验室到多项人体试验的过程。在这一过程中当然会有动物实验，比如针对2型糖尿病药物的小鼠试验。

虽然小鼠并不是人类，但它们是有价值的实验对象，因为它们与人类在生物学上确实有着很多相似之处。但有时候人们却无法解释为何在小鼠身上试验成功的药物在人身上失败了。现在科学家们终于破解了该类现象的成因。

来自瑞典隆德大学和伦敦帝国理工的研究者们发现了小鼠和人类之间此前未知的区别：在负责分泌胰岛素的胰腺β细胞表面，两者拥有不同的G蛋白组合受体（GPCRs）。

G蛋白组合受体在许多细胞表面被发现，这类受体能够通过不同分子类型的G蛋白接受化学信号。人体有约1000种不同类型的G蛋白受体，每一种都精准地对特定的分子信号做出响应。

在人体内，这些受体的功能多样，包括对某些味道和气味的识别，免疫系统的调节，神经信号的传输等等。

这是为何这类G蛋白受体常作为药物靶点。当前研究这类药物的体内运输十分热门，据估计大概40%现代处方药是作用于这类受体类型的。

但是，当该类受体药物用于治疗2型糖尿病时，我们极少获得成功。这很可能是因为老鼠和人胰腺β细胞的G蛋白受体并不一致。

科学家们此前已经知道这可能就是原因，但现在他们已经清楚地列出了部分差异，同时也发现一些有意义的相似性。

胰腺内细胞聚集成群形成胰岛。这组研究人员对比了来自两类实验小鼠的胰岛细胞以及来自无糖尿病史的捐献者的胰岛细胞。

研究者发现，某些种类的G蛋白受体并不存在于人体中，而这些受体恰恰是我们在小鼠身上作为靶点以来增加胰岛素产生的。同时，其他类型的G蛋白受体仅在人身上发现，而小鼠身上却没有。

“这意味着，新研发的用于增强或抑制体内特定受体从而提高胰岛素产量的药物仅能作用于小鼠，无法作用于人类，甚至会产生无益，甚至类似糖尿病的症状。”来自伦敦帝国理工的小组成员 Stefan Amisten 如是说。

事情并非这么简单。研究者甚至发现他们使用的两类实验小鼠存在相互间生物受体的差异。

“这类现象十分常见，也是导致研究者和制药厂在药品研发上屡屡受挫的一大原因。”隆德大学的 Albert Salehi 说。

那么，继续研发这类基于小鼠实验却无法作用于人类的药物的做法是否正确呢？

这是个关键的问题，也能解释为什么这个对比实验对于其他在寻找新的糖尿病药物和准备做小鼠实验的科学家们十分有用。

总的来说，这个实验得到的结果为从小鼠胰岛功能数据到人类胰岛数据的转化提供了重要的来源。

幸好研究者已经圈定了一系列小鼠和人类都拥有的G蛋白受体，从而为相关的研究指明了方向。既然研究者已经对所有这些差异性和相似性有了更深的了解，未来的药物测试也应会更加精确。

该项研究最近发表在科学报告上。

原文链接：https://sciencealert.com/we-now-know-why-some-diabetes-drugs-work-in-mice-but-totally-fail-in-people

论文基本信息

【题目】A comparative analysis of human and mouse islet G-proteincoupled receptor expression

【作者】Stefan Amisten,Patricio Atanes, Ross Hawkes, Inmaculada Ruz-Maldonado, Bo Liu, FariborzParandeh, Min Zhao, Guo Cai Huang, Albert Salehi & Shanta J. Persaud

【期刊】Scientific Reports

【日期】19 April 2017

【DOI】10.1038/srep46600

【地址】

http://www.nature.com/articles/srep46600#abstract

【摘要】

G-proteincoupled receptors (GPCRs) are essential for islet function, but most studiesuse rodent islets due to limited human islet availability. We havesystematically compared the GPCR mRNA expression in human and mouse islets todetermine to what extent mouse islets can be used as surrogates for humanislets to study islet GPCR function, and we have identified species-specificexpression of several GPCRs. The A3 receptor (ADORA3) was expressed only inmouse islets and the A3 agonist MRS 5698 inhibited glucose-induced insulinsecretion from mouse islets, with no effect on human islets. Similarly, mRNAsencoding the galanin receptors GAL1 (GALR1), GAL2 (GALR2) and GAL3 GALR3) wereabundantly expressed in mouse islets but present only at low levels in humanislets, so that it reads (GALR3) and galanin inhibited insulin secretion onlyfrom mouse islets. Conversely, the sst1 receptor (SSTR1) was abundant only inhuman islets and its selective activation by CH 275 inhibited insulin secretionfrom human islets, with no effect on mouse islets. Our comprehensive human andmouse islet GPCR atlas has demonstrated that species differences do exist inislet GPCR expression and function, which are likely to impact on thetranslatability of mouse studies to the human context.

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