【ETHZ博士论文】用于药物发现的自由能量方法的开发与应用

自由能是自然科学中最基本的量之一，它揭示了物理和化学过程的方向、程度和速率。在本论文中，我们研究了不同类别的自由能差与蛋白质动态和功能之间的联系，特别关注其在药物发现中的应用。我们的计算研究基于分子动力学模拟，该方法已成为理解蛋白质功能和设计新型治疗药物的关键推动力。其准确性通常依赖于描述物理系统的数学函数的精确性以及构象采样的广度。然而，在这些要素与模拟的计算成本之间通常需要进行权衡，我们的结果在这种背景下进行展示。

在本论文的第二章和第三章中，我们探讨了如何利用炼金自由能差的计算来在合成之前筛选药物候选物。我们通过成功应用于六组具有挑战性的蛋白质-配体系统，证明了RE-EDS多态方法的广泛适用性。我们展示了该方法能够通过单次模拟估计多种炼金自由能差，相比于传统的成对方法显著降低了计算成本。 在第四章和第五章中，我们表征了蛋白质侧链的构象自由能景观，并将其与它们所承载的生物学功能联系起来。我们提出，后者可以通过模拟与实验的结合来揭示，即通过将模拟的结构集合与核磁共振和晶体学获得的实验数据进行比较。我们讨论了模拟与实验之间的共生关系。