《Genetics in Medicine》：胎儿比例先验信息显著提升NIPT效力

2017 年 11 月 12 日 未来产业促进会

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文章来源：测序中国

11月09日，ACMG旗下杂志Genetics in Medicine（if=8.2）刊登了题为“Informative prior on fetal fraction increases power of noninvasive prenatal screen”的最新文章。研究人员设计了一种贝叶斯方法，能够充分利用先验信息胎儿比例，显著提升无创产前筛查效力，这种新算法对于未来无创产前检测扩大筛查范围的应用有重要指导意义。

据了解，这是一套完全自主研发的NIPT创新型统计算法，完美规避了传统基于Z检验方法，依赖阈值在结果分值处于“灰区”而难以判断的临床尴尬。

研究团队利用隐马尔科夫模型（Hidden Markov Model，HMM）剔除群体水平和母体CNV的干扰，大大拓展临床适用范围，并以平滑样条法改进GC校正方法。通过性染色体含量推断胎儿比例，拟合先验分布模型。结合Z检验似然值和由性染色体含量推测出的胎儿比例先验值，计算贝叶斯因子，同时将孕妇年龄等多项风险因素纳入先验概率对贝叶斯因子进行校正。综合Z-zcore及贝叶斯因子对染色体是否异常进行有效评估，计算出很难从Z检验中得出但具有临床重要意义的个体阳性/阴性预测值，使分析结果更加准确。

研究人员分析了3405个NIPT样本测序数据，结果发现Z-score、胎儿比例及贝叶斯因子三者呈现正相关，其中胎儿比例与Z-score是线性相关，在胎儿比例过低时（<4%），Z检验会出现假阴性。另外研究人员选取了其中的51个Z检验阳性样本（Z-score>4），发现有9个样本利用文中贝叶斯方法计算都是阴性。虽然这9个假阳性不是在三大染色体（21、18、13）中报出，但是目前NIPT检测范围已经逐步扩至全部范围的染色体，因此对于通过Z检验得出的结果其准确性应有所警惕。

文章的研究团队由优迅医学CTO关永涛（通讯作者）领衔，他认为，此方法另一重要创新之处在于利用了比惯常使用的sharp null更优的informative null。使用sharp null在贝叶斯分析中是一种普遍做法，但是这是基于它的便利性，而不是科学性。且先验信息可依据数据更迭，这是由基因测序数据提供的十分独特的方案。

随着NIPT的检测范围正在逐步扩展到全部范围的染色体，无论是在控制假阳性方面，还是从统计功效降低成本角度来看，这种贝叶斯方法在相较Z检验都有很显著的优势，未来具有非常广泛的应用前景。

NIPT，无创产前检测是基于二代测序利用母体外周血进行胎儿染色体异常筛查的手段，目前主要应用于T21（唐氏综合征）、T18（爱德华氏综合中）及T13（帕陶氏综合征），这些临床常见会对胎儿智力发育等产生影响的染色体费整倍体疾病。NIPT是二代测序结合基因组学研究应用于临床的第一个成功的商业案例。

随着近年来技术的发展，已经有诸多文献报道，NIPT技术进一步提升精度，用于筛查染色体微缺失、微重复造成的胎儿异常具有可行性。

原始出处：

Hanli Xu, Shaowei Wang, Lin-Lin Ma et al. Informative Priors on Fetal Fraction Increase Power of The Noninvasive Prenatal Screen.

本周科研进展

1.近日，由博德研究所和马萨诸塞州总医院领导的多中心研究小组于《自然》期刊发布了首张高分辨率的小肠上皮细胞基因表达图谱，为研究炎性肠病、小肠癌、乳糜泻、食物过敏等一系列肠道疾病提供了生物学参考。此外，这项研究还增强了研究人员对肠道细胞产生的激素等其他信号物质的理解，并为肠道如何应对病原体入侵提供了新的线索。

2.11月9日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室黄强课题组与卢大儒课题组合作的关于基因编辑系统CRISPR-Cas9的研究成果在线发表于国际知名学术期刊《自然·通讯》。该成果用冷冻电镜单颗粒三维重构方法解析了CRISPR-Cas9的DNA剪切活性结构，在CRISPR-Cas9的DNA剪切机理研究方面取得了重要进展。

3. 近日，《核酸研究》在线发表了上海生科院（人口健康领域）计算生物学研究所徐书华课题组的研究成果。该研究分析了涵盖全球范围 107 个国家的 356 个人类族群的基因组多样性和祖源信息，并发布了开放获取的专门数据库“PGG.Population”。

4. 在近日发表在《癌症趋势》杂志上的一篇文章中，研究人员称，乳腺癌患者可能从其肿瘤内不同细胞的分子亚型中受益。虽然乳腺癌通常被视为一个整体进行治疗，但人们越来越对这样的理论达成共识，即肿瘤中的癌细胞可以有多个起源，并能对治疗做出不同反应。因此，作者主张开发更精确的诊断测试，以甄别肿瘤细胞间的分子不规则性。

5.科学家借助于转基因干细胞，成功挽救一名患有毁灭性皮肤病的小男孩，使其拥有全新的皮肤。这也是继延长1型脊髓性肌萎缩症（SMA1）患儿生命之后，罕见病领域又传出一条好消息。相关研究成果于11月8日在线发表在《Nature》期刊。

6. 近日，科学家们证实，通过改变染色质的组装密度，可以阻止癌细胞的进化，避免抗药性的产生，从而增强已有抗癌疗法和药物的治疗效果。研究人员证实，证实通过控制染色质结构，可以抑制癌细胞中与耐药性相关的基因表达，从而增强化疗、免疫疗法等治疗手段的有效性和持久性。

7. 2017年11月6日，Nature Biotechnology期刊发表了一篇重磅论文，介绍了由北京大学黄岩谊教授团队开发的一项被称为ECC测序的新的测序技术，该技术是基于信息理论来修正错误的高准确度荧光DNA测序方法，将使高通量测序仪的精准度进一步大幅提升。通过实验室样机的测试，测序读长可以达到250bp，其中前200个碱基的准确率100%！

8. 近期的《Science Translational Medicine》中，美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们在非人灵长类中的研究发现，血液干细胞的一个亚群足以实现血液和免疫系统所有细胞的再生。这个亚群占传统移植血液干细胞数量的5％。这项发现有可能彻底改变血液干细胞移植以及基于自体干细胞的细胞和基因疗法。

新发表文章

【新技术】

1. ActiveDriverDB: human disease mutations and genome variation in post-translational modification sites of proteins.Krassowski M et al.Nucleic Acids Res. 2017 Nov 8.

2. Tools for annotation and comparison of structural variation.Sedlazeck FJ et al.F1000Res. 2017 Oct 3

【动物】

1. Identification and Characterization of MicroRNAs in the Goat (Capra hircus) Rumen during Embryonic Development.Zhong T et al.Front Genet. 2017 Oct 26

2. Identification of selection signals by large-scale whole-genome resequencing of cashmere goats.Li X et al.Sci Rep. 2017 Nov 9

3. Effect of short term diet restriction on gene expression in the bovine hypothalamus using next generation RNA sequencing technology.Matthews D et al. BMC Genomics. 2017 Nov 9

4. Temporally distinct transcriptional regulation of myocyte dedifferentiation and Myofiber growth during muscle regeneration.Louie KW et al.BMC Genomics. 2017 Nov 9

【植物】

1. Sequencing and De Novo Assembly of the Toxicodendron radicans (Poison Ivy) Transcriptome.Weisberg AJ et al.Genes (Basel). 2017 Nov 10

2. First de novo draft genome sequence of Oryza coarctata, the only halophytic species in the genus Oryza.Mondal TK et al.F1000Res. 2017 Sep 25

3. Viral Diagnostics in Plants Using Next Generation Sequencing: Computational Analysis in Practice.Jones S et al.Front Plant Sci. 2017 Oct 24

4. Overexpression of OsRRK1 Changes Leaf Morphology and Defense to Insect in Rice.Ma Y et al.Front Plant Sci. 2017 Oct 24

【微生物】

1. Upregulation of the PatAB Transporter Confers Fluoroquinolone Resistance to Streptococcus pseudopneumoniae.Alvarado M et al.Front Microbiol. 2017 Oct 26

2. Integrated view of Vibrio cholerae in the Americas.Domman D et al.Science. 2017 Nov 10

3. A long and abundant non-coding RNA in Lactobacillus salivarius.Cousin FJ et al.Microb Genom. 2017 Jul 17

【肿瘤】

1. CBX3/heterochromatin protein 1 gamma is significantly upregulated in patients with non-small cell lung cancer.Chang SC et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2017 Nov 10.

2. Deep sequencing and comprehensive expression analysis identifies several molecules potentially related to human poorly differentiated hepatocellular carcinoma.Shao P et al.FEBS Open Bio. 2017 Sep 25

3. Spatio-Temporal Genomic Heterogeneity, Phylogeny, and Metastatic Evolution in Salivary Adenoid Cystic Carcinoma.Liu B et al.J Natl Cancer Inst.

4. Aberrant hypermethylation of the HOXD10 gene in papillary thyroid cancer with BRAFV600E mutation.Cao YM et al.Oncol Rep. 2017 Oct 25.

5. Long non-coding RNA profile in mantle cell lymphoma identifies a functional lncRNA ROR1-AS1 associated with EZH2/PRC2 complex.Hu G et al.Oncotarget. 2017 May 17

【其他】

1. A survey of software tools for microRNA discovery and characterization using RNA-seq.Bortolomeazzi M et al.Brief Bioinform. 2017 Nov 6.