连续8篇CNS文章，系统介绍新冠病毒致病分子机制

根据世界卫生组织发布的数据，新冠肺炎疫情已扩散至200个国家和地区，全球确诊病例累计超过63万例，死亡3万余例。到现在为止，尚无针对COVID-19的特异性治疗剂或疫苗。故对于了解SARS-CoV-2的感染性，发病机理和宿主范围显得至关重要。从2020年2月份起，众多期刊开通了绿色通道，对于相关的文章加速审稿。截止到2020年3月30日，Cell ，Nature及Science 共接收了8篇SARS-CoV-2刺突（S）蛋白及相关复合物的结构文章，iNature系统介绍这些成果。

【1】2020年3月30日，清华大学王新泉及张林琦共同通讯在Nature 在线发表题为“Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor”的研究论文，该研究解析了新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与人受体蛋白ACE2复合物2.45埃的高分辨率晶体结构，准确定位了新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点，揭示了受体ACE2特异性介导新冠病毒细胞侵染的结构基础，为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。

【2】2020年3月30日，明尼苏达大学李放团队在Nature 在线发表题为“Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2”的研究论文，该研究确定了与hACE2结合的SARS-CoV-2受体结合域（RBD）（经工程设计以促进结晶）的晶体结构。与SARS-CoV RBD相比，SARS-CoV-2 RBD中的hACE2结合部分具有更紧凑的构象。此外，SARS-CoV-2 RBD中的一些残基变化稳定了RBD / hACE2界面上的两个病毒结合热点。SARS-CoV-2 RBD的这些结构特征增强了其hACE2结合亲和力。此外，该研究显示RaTG13，一种与SARS-CoV-2密切相关的蝙蝠冠状病毒，也使用hACE2作为其受体。hACE2识别中SARS-CoV-2，SARS-CoV和RaTG13之间的差异揭示了SARS-CoV-2潜在的人际传播。这项研究为针对SARS-CoV-2受体识别的干预策略提供了指导。

【3】2020年2月20日，美国得克萨斯大学奥斯汀分校的McLellan团队在Science 在线发表题为“Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation”的研究论文，该研究通过冷冻电镜解析了新冠病毒2019-nCoV侵染细胞的关键组分刺突糖蛋白（S蛋白）的3.5Å分辨率的结构，并表明2019-nCoV S结合细胞上的ACE2受体的亲和力比SARS-CoV S高10-20倍，这暗示新冠病毒传染性可能高于SARS病毒。

【4】2020年2月28日，德国莱布尼兹灵长类动物研究所Markus Hoffmann等人在Cell  在线发表题为“SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor”的研究论文，该研究发现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）利用SARS-CoV受体ACE2进入细胞，并利用丝氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白，其感染可被一种已经过临床验证的蛋白酶抑制剂阻断。该研究对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染机制提供了更深刻的见解，为正在肆虐的病毒感染提供了一种新的的治疗选择，亦为控制病毒的传播提供了启示。

【5】2020年3月1日，华盛顿大学David Veesler团队在Cell 在线发表题为“Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein”的研究论文，该研究显示SARS-CoV-2 S使用ACE2进入细胞，并且SARS-CoV-2 S与ACE2的结合能力明显高于SARS-CoV S与人ACE2的亲和力，这突出了SARS-CoV-2的该传染性。SARS-CoV-2 S糖蛋白在S1 / S2亚基之间的边界处具有furin蛋白酶切割位点，该位点在生物发生过程中被处理，并将这种病毒与SARS-CoV和SARS相关的CoV分开。该研究确定了SARS-CoV-2 Sectodomain三聚体的冷冻电镜结构，为疫苗和病毒进入抑制剂的设计提供了蓝图。最后，该研究证明了SARS-CoV S鼠多克隆抗体有效地抑制了SARS CoV-2 S介导的细胞进入，表明接种疫苗后可以诱导靶向中和的S抗原决定簇的交叉中和抗体。

【6】2020年3月4日，西湖大学周强团队在Science 在线发表题为“Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2”的研究论文，该研究利用冷冻电镜技术成功解析了此次新冠病毒的受体——ACE2的全长结构，这是世界上首次解析出ACE2的全长结构。

【7】2020年3月20日，德国吕贝克大学生物化学研究所Rolf Hilgenfeld团队在Science 在线发表题为“Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors”的研究论文，该研究设计并合成了拟肽α-酮酰胺，作为β冠状病毒和α冠状病毒的主要蛋白酶以及肠病毒的3C蛋白酶的广谱抑制剂。该研究报告了未结合的SARS-CoV-2 Mpro及其与α-酮酰胺抑制剂的复合物的X射线结构。 根据结构，研究人员将先导化合物开发成为SARS-CoV-2 Mpro的有效抑制剂。优化抑制剂的药代动力学特征显示出明显的肺向性和适用于通过吸入途径给药的适应性。总而言之，α-酮酰胺吸入耐受良好，小鼠未显示任何不良反应，这表明将化合物直接施用于肺部是可能的。鉴于这些有利的药代动力学结果，该研究为开发含吡啶酮的抑制剂向抗冠状病毒药物提供了有用的框架。

【8】2020年3月25日，中国科学院微生物研究所严景华及齐建勋共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2”的研究论文，该研究利用免疫染色和流式细胞仪检测，确定S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）为SARS-CoV-2中与hACE2受体相互作用的关键区域。随后解决了与hACE2结合的SARS-CoV-2-CTD的2.5Å晶体结构，该结构揭示了总体上与SARS-CoV RBD（SARS-RBD）相似的受体结合模式。但是，与SARS-RBD相比，SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成更多的原子相互作用，这与更高的受体结合亲和力数据相关。值得注意的是，一组单克隆抗体（mAbs）以及针对SARS-S1 / RBD的鼠多克隆抗血清无法与SARS-CoV-2 S蛋白结合，表明SARS-CoV和SARS-CoV-2之间的抗原性存在显着差异，表明先前开发的基于SARS-RBD的候选疫苗不太可能对SARS-CoV-2预防有任何临床益处。综上所述，这些数据阐明了病毒的进入和致病机理，并有望激发针对这种新兴病原体的新型靶向治疗。

根据世界卫生组织发布的数据，新冠肺炎疫情已扩散至200个国家和地区，全球确诊病例累计超过63万例，死亡3万余例。到现在为止，尚无针对COVID-19的特异性治疗剂或疫苗。故对于了解SARS-CoV-2的感染性，发病机理和宿主范围显得至关重要。

SARS-CoV-2嵌合RBD与人ACE2复合的结构

已经广泛研究了SARS-CoV对受体的识别。病毒表面刺突蛋白介导冠状病毒进入宿主细胞。SARS-CoV 刺突蛋白包含一个受体结合域（RBD），该受体特异性识别血管紧张素转化酶2（ACE2）作为其受体。先前从与不同宿主的ACE2复合的不同菌株中确定了SARS-CoV RBD的一系列晶体结构。这些结构表明，SARS-CoV RBD含有一个核心和一个受体结合基序（RBM）。RBM介导与ACE2的相互作用。人类ACE2（hACE2）的表面包含两个病毒结合热点，这对于SARS-CoV结合至关重要。 

SARS-CoV-2 RBM与人ACE2之间的界面结构细节

SARS-CoV RBM中的几个自然选择的突变围绕着这些热点，并调节SARS-CoV的传染性，致病性以及跨物种和人际传播。由于SARS-CoV和SARSCoV-2刺突蛋白之间的序列相似性，最近预测SARS-CoV-2也使用hACE2作为其受体，这已被其他研究证实。

该研究确定了与hACE2结合的SARS-CoV-2受体结合域（RBD）（经工程设计以促进结晶）的晶体结构。与SARS-CoV RBD相比，SARS-CoV-2 RBD中的hACE2结合部分具有更紧凑的构象。此外，SARS-CoV-2 RBD中的一些残基变化稳定了RBD / hACE2界面上的两个病毒结合热点。SARS-CoV-2 RBD的这些结构特征增强了其hACE2结合亲和力。

此外，该研究显示RaTG13，一种与SARS-CoV-2密切相关的蝙蝠冠状病毒，也使用hACE2作为其受体。hACE2识别中SARS-CoV-2，SARS-CoV和RaTG13之间的差异揭示了SARS-CoV-2潜在的人际传播。这项研究为针对SARS-CoV-2受体识别的干预策略提供了指导。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2179-y

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5

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