【1550】【龙哥查房-第二期-病例1】腺癌复合小细胞肺癌成分：如何综合评估？

吴一龙教授说MDT：

何为MDT，正规MDT对病人治疗策略有哪些影响？听听吴一龙教授如何说？

本篇为龙哥查房第二期  第1个病例

地点

地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼

时间：2017-10-11 星期三15:00

专家：

吴一龙（教授、主任医师、博导）、张绪超（研究员、硕导）、杨衿记（主任医师、博导）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师、博导）、周清（主任医师、博导）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师、硕导）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；全体在读研究生。

病例：4个肺癌病例

病例汇报人：广东省人民医院肺一科 胥冰菲医师

患者病史

•    ZYB，男，57岁，PS:1分；重度吸烟者（30包*年）

•    主诉：肺癌综合治疗2年余，复发1月

•    现病史：

1.   2015.11.16：于广东省人民医院肺二科行纵膈镜检查。

诊断：右上肺非小细胞肺癌cT2aN2M0，IIIA期 (第7版)；行3周期DC方案诱导化疗，疗效评价SD；

2.   2016.2.18：胸腔镜下右上肺叶切除术+纵膈淋巴结清扫术。

（1）   术后病理诊断：复合性小细胞癌，腺癌成分90%，EGFR 19del；

（2）   术后诊断：pT1cN2M0，IIIA期 (第8版)，EGFR 19del；

3.   2016.4.8-2016.5.10：术后同步放化疗：放疗60Gy/27F+2周期DC；

4.   2016.8.16：复查头颅MRI提示右颞顶叶转移瘤，直径10mm；DFS=6月。2016.8.19于广医二院行γ刀治疗；2017.6于同一部位再次行γ刀治疗；

5.   2017.9.7：复查PET/CT提示：原右肺上叶病变及原区域淋巴结切除，右肺下叶背段结节（1.3*1.3*1.2cm）及左侧锁骨区淋巴结代谢增高，考虑为新发肺内及左侧锁骨区淋巴结转移；其余部位未见恶性肿瘤代谢影像。

6.    2017.9：行左锁骨上淋巴结活检，病理结果：

（1）   镜下所见：纤维组织中可见肿瘤浸润，肿瘤由两种瘤细胞构成，部分瘤细胞体积较小，胞浆稀少，染色质细，未见核仁，排列呈小巢状伴挤压变形；部分瘤细胞胞浆中量淡染，核仁可见，排列呈小巢状或筛状；核分裂易见；

（2）   免疫组化：Syn（灶性+），CgA（-），CD56（少量+），CK7（+++），TTF1（+++），CAM5.2（+++），Ki67（80%+），Napsin A（+++）；

（3）   病理诊断：（左锁骨上淋巴结）转移性癌，结合病史不除外复合性小细胞癌（复合成分腺癌）转移，支持肺来源。

（4）   目前诊断：右上肺复合型小细胞癌rT4N3M1b（脑），IVA期（第8版），EGFR 19 del。

 

7.   肿瘤标志物：

病史小结

•    中年男性，重度吸烟，PS=1分，病程2年；

•    （2015.11-2016.5）：3周期诱导化疗+根治性手术+术后同步放化疗；DFS=6月；

•    2016.8、2017.6于同一部位出现2次颅脑局部进展（PFS1=10个月），行2次γ刀治疗，颅内病灶控制稳定；

•    2017.9新发肺内及左侧锁骨区淋巴结转移，疾病进展；PFS2=3个月；

•    目前诊断：右上肺复合型小细胞癌rT4N3M1b（脑），IVA期（第8版），EGFR 19 del ；病程2年；

讨论要点

•    下一步治疗方案？组内意见：行EGFR-TKI靶向治疗。

•    腺癌复合小细胞癌成分，进行TKI靶向治疗是否足够？

病例讨论

肺内科汪斌超副主任医师：该患者病程接近2年，原发灶已经进行了根治性手术、术后辅助放化疗。此次肿瘤复发的病理结果与手术病理诊断较为相似，均为小细胞癌成分5%、腺癌成分95%。考虑到腺癌成分为明显优势、且存在EGFR 19del，故考虑先行TKI靶向治疗；如果后续出现疾病复发、且病理成分以小细胞癌为主，再行使用小细胞肺癌的治疗方案。

肺内科涂海燕副主任医师：我有一个颇为大胆的想法。杨主任课题组一直在做病人来源的肿瘤细胞培养，那么是否可以将此患者的复合型肿瘤细胞进行培养，在体外、从细胞水平再深入研究肿瘤的基因背景及其对不同药物的敏感性。文献中是否有报道此类情况？对于复合型小细胞癌，其EGFR突变是来自于小细胞癌还是腺癌呢？我们既往有遇到小细胞癌的患者，其中全是小细胞癌的EGFR突变，当时建议考虑其对TKI是敏感的。

肺内科周清主任医师：我想请教一下放疗科，这个病人既往做过术后放疗；那么现在的位置还能再做放疗吗？

放疗科潘燚副主任医师：这个病人当时是做纵隔区放疗。其实这个病人在前期治疗过程中有经过两次MDT讨论。第一次MDT：手术前的三次诱导化疗期间，在第二次化疗之后出现了骨髓抑制，故第三次化疗减量至75%，当做腺癌处理。术后病理发现复合型小细胞肺癌，且淋巴结N1阳性。当时MDT的意见按照小细胞肺癌的治疗，做术后同步放化疗，化疗继续用DC方案，放疗是做了纵隔淋巴结阳性的区域。第二次MDT是出现脑转移之后；当时讨论的意见是行γ刀治疗。

放疗科李伟雄主任医师：纵隔区剂量应该很高。

放疗科潘燚副主任医师：是的。2、4、5组纵隔淋巴结阳性，7组纵隔淋巴结阴性。其中，2组、4组淋巴结已经手术切除，故给予预防剂量54Gy/27F；5组淋巴结不确定是否完全切除，术前PET-CT的代谢摄取阳性，故5组区逐步加量到60Gy。

放疗科李伟雄主任医师：术后纵隔区54Gy，当时约70-80%的剂量在靶区。5组边缘区大约有50%的照射剂量，那么这部分区域可以再逐步加量至54Gy，即约增加30Gy剂量。

吴一龙主任医师：首先提问，这个病例目前的需要考虑是局部治疗为主、还是全身治疗为主？

放疗科李伟雄主任医师：复发病灶较小，可以局部治疗；全身治疗可以暂时考虑放在后线复发以后再用。

吴一龙主任医师：肿瘤内科医生，你们支持全身治疗的理由是什么？

肺内科汪斌超副主任医师：实际上，肺内变小，锁骨上淋巴结转移已经切除；肿瘤进展的下一步可能就是播散期。如果此时还仅仅考虑局部手段，那么局部放疗只能针对一些目前可见的小病灶有效、而无法治疗目前暂不可见的病灶。后果可能就是肿瘤的快速复发、进展。故我们组内意见是以全身治疗为主。

肺内科周清主任医师：我支持做局部治疗。从PET-CT来看，肺内局部病灶较小，锁骨上淋巴结转移病灶也已经切除。更重要的是，病人毕竟是小细胞和腺癌的复合型肺癌。即便存在EGFR 19 del，TKI靶向治疗也未必能够达到很好的PFS获益，TKI治疗后可能很快会再出现复发、转移。那么，在目前病灶这么小的情况下，如果能够用局部手段控制，还是可以暂时局部控制、为最后使用的杀手锏再赢得一段时间。另外，虽然术后放化疗之后DFS看起来不是很长，但是那是DFS失败是孤立脑转移，而肺内局部放疗后的区域控制良好、没有疾病复发。故，我支持先做局部治疗。

吴一龙主任医师：好，现在出现两个有矛盾的意见了。是否有第三方？

肺内科杨衿记主任医师：这位患者的混合型小细胞癌、复合EGFR突变型腺癌，与EGFR突变的患者使用TKI之后、出现小细胞癌转化的耐药机制是不一样的。对于这位患者，从手术标本到现在的淋巴结活检，病理诊断均为95%以上的腺癌成分、复合约5%的小细胞癌成分。所以，肿瘤应该是以EGFR 19 del型腺癌为主的克隆，另外的小细胞肺癌成分可能并不存在EGFR突变；暂时还很少有病例是小细胞肺癌成分中存在原发性EGFR突变。这是该患者区别于TKI治疗后小细胞转化的生物学基础。

其次，从整个疗程来看，尽管目前PS很好、没有太多危险的症状，但是既往的多次局部治疗手段都是几个月便失败。现在大家支持局部治疗的基础是，肺内病灶较小、锁骨上淋巴结已经切掉等、暂时不会构成威胁。但是，我们需要考虑，第一，局部治疗手段的疗效获益不长、DFS很短；第二，外周血肿瘤标志物以CEA变化为主，小细胞肺癌的生物标志物NSE，相对变化没那么大，这与形态学、病理学的成分评估相吻合，即95%以上的克隆为腺癌细胞。所以，我认为，治疗还是以肺腺癌为主；针对EGFR突变，TKI有英雄用武之地。

那么，第三个问题，大家争论的焦点在于，TKI治疗时现在开始、还是等肿瘤进一步复发进展时再治疗。这个治疗是现在治疗还是等它出现问题再治疗。目前病人没有肺部、脑部或其他相关症状，我建议等肿瘤进展时再进行干预。现在为什么加局部治疗？局部治疗的目的是控制症状、减轻未来出现进展的风险。既然目前没有症状，局部治疗并不会延长生存期。故，我认为，出现症状之后再治疗的讨论可能更有价值。

吴一龙主任医师：三位内科医生出现三个不同观点。陈华军医生有何看法？

肺内科陈华军副主任医师：既往遇到一例小细胞肺癌存在EGFR 19 del的病人，两次组织活检、加之血性胸水均病理证实。一线是化疗，二线使用易瑞沙，均无效。所以，对于小细胞肺癌，即便存在EGFR突变，TKI也无甚疗效。针对这位病人，现在肺内病灶较小、锁骨上淋巴结已经切除，如果加局部放疗、可能会增加间质性肺疾病ILD的风险。所以，我的个人建议是，暂时不治疗、继续定期复查，如果肺内病灶增大、最好可以切除或活检，确认病理成分和生物学特征，针对性治疗；如果到时无法确认病理，我认为可以行化疗间插TKI疗法。

吴一龙主任医师：好，这是肿瘤内科的第四种意见。

肺内科杨衿记主任医师：华军医生的看法很朴素。我们之前的组内讨论有考虑这种可能性。基础在于肿瘤内存在两种克隆，一个是纯粹的小细胞肺癌，另一个EGFR 19 del驱动的腺癌；所以，那就化疗对付小细胞肺癌、TKI对付腺癌。对于这位患者，前期三个周期的诱导化疗后几乎无明显获益，所以此时再加用化疗的意义不大。故我不主张华军的观点；我认为再次进展后，应该先看TKI的疗效，如果疗效不佳、再考虑后续问题。

放疗科李伟雄主任医师：我再说一下局部治疗。首先，术后放疗是纵隔照射，那么相对调强、纵隔以外区域的相对剂量比较低。按照预估比例来看，如果纵隔以外区域的剂量只有25-30Gy，现在继续增加60Gy并没问题。

第二，目前肺内病灶的大小比较适合再做放疗，如果病灶再增大，放射野可能重叠到支气管和肺下叶，这时的副反应很大，故可能失去放疗的机会。所以，现在是放疗的最好时机。

第三，局部放疗是通杀型手段，可以针对小细胞癌、腺癌。但是TKI靶向药物只能针对腺癌，无法治疗另外5%的小细胞癌。那么，万一后续小细胞癌全面复发进展怎么办？所以，相对而言，放疗的副反应较小，疗效也较为全面。

第四，放疗剂量并不是主要问题。根据前面的预估计算，已经进行的放疗剂量约在25-30Gy，且已经经过了1年；此时，肺内区域可以再增加60Gy剂量，总量约在80-90Gy。这是可以接受的。

肺内科杨衿记主任医师：我不认同。第一，易瑞沙、特罗凯等TKI，其引起ILD的发生率一般1%到2%；而放疗后一旦出现放射性肺炎，无论程度轻重、都会影响到未来TKI的使用。第二，前期已经使用了术后根治性同步化放疗，但PFS很短，仅为几个月；而TKI治疗的PFS可以长达10个月。权衡利弊之后，局部治疗真的还有必要吗？

放疗科潘燚副主任医师：：我不认同。首先，一线全身化疗的有效率是多少？复合型小细胞肺癌使用TKI，与单纯肺腺癌使用TKI的情况不一样。腺癌95%的成分、复合小细胞癌5%，此时的TKI治疗还能考虑说一线TKI的PFS能达到9-10个月吗？所以，我不认同你的第二个观点说要继续观察。现在是必须要进行治疗干预，关键在于如何治疗。

肺内科周清主任医师：是的，而且根据其实前面的失败类型，我们已经证明这个复合型小细胞肺癌对放疗是敏感的。

吴一龙主任医师：目前还是没有统一的意见。我们来逐一考虑问题。

首先，按照目前的疗效来看，这个病人化疗是否成功？不成功。从病史来看，三周期DC诱导化疗，疗效SD，这不是很理想。

第二，现在用局部治疗的效果如何？我们用过三种局部治疗，γ刀、手术、放疗。那么，如何评价这三个局部治疗的疗效？也不是很理想。总体评价很复杂；但是，我们姑且考虑局部治疗对局部病灶的控制情况。手术切除对术野复发的局部控制、疗效不错。γ刀治疗的PFS是10个月。放疗野包括术区和纵隔区，目前均无复发病灶。但是，现在出现了锁骨上淋巴结转移。接下来，综合评估这些治疗结果，我们可以总结以下几个特点。第一点，从整个治疗效果来讲，目前所应用的局部治疗、全身治疗，对病情的控制均不甚理想，PFS很短便出现远处转移。第二点，目前治疗方案的不成功在于什么问题？在远处转移。那么，如果问题是落脚在远处转移，全身治疗就非常重要。

第三，目前来讲，全身治疗对这个病人的疗效有多大？前期已经用过化疗，证实不佳。现在唯一现在没用过的是靶向治疗。如果这个病人是单纯EGFR突变的腺癌，使用TKI并没有异议。但是现在它混合了小细胞肺癌成分。按照我们的临床经验来看，如果存在小细胞肺癌的复合成分，其使用TKI与化疗不太一样；化疗可以针对所有克隆亚群，而TKI只能针对有靶点的腺癌成分，对没有靶点的肿瘤细胞并无作用。所以，EGFR TKI符合全身治疗的要求，但是它的希望并不是很大。

这是现在已经得到的几个结论。

那么，现在还有一个问题，也就是杨主任提出的，现在是否应该干预？如果不该干预，那么就无需考虑什么全身治疗。对于比较怀疑的有病灶的情况，我们一般什么时候考虑不干预？一般是在有单纯EGFR突变型腺癌的时候，我们知道TKI可以作为最后的杀手锏、有足够的把握去控制肿瘤，那么可以等一等、暂不干预。但是对于混合型腺癌，等待观察并不是好办法，因为我们不知道小细胞癌现在的扩散情况如何、后续的进展如何。所以，我同意大家的意见，现在应该干预。

既然需要干预，那么根据我们前面的讨论可以看到，支持全身治疗的理由比支持局部治疗的理由稍微弱。那就着重于局部治疗。

局部治疗用什么方案呢？首先，放疗存在重复放疗的问题。虽然这并不在之前放疗的靶区、仅在边缘区域，但是背景剂量至少50%。其次，手术；尤其是放疗后，手术困难较大。第三，我们讲一个最简单的方法，有局部控制的疗效、又有放疗的特征，即粒子植入。是否可以考虑植入两三个粒子？我是对例子植入信心是大过放射消融治疗。

放疗科李伟雄主任医师：肺内病灶较小，只能放很少的粒子。而且，粒子植入可能导致放射的剂量不均匀。

吴一龙主任医师：病灶较小、在1cm左右才是最好，不需要放很多粒子，局部加强剂量即可。因为现在有一个重复野的问题，放射剂量不能堆积太高，导致现在的肺内病灶在接受放疗时、疗效打折扣。但是使用粒子植入，同样使用射线，其局部剂量可以达到很高，也避免了重复放射野的难题。所以我认为粒子植入是一个选择。

肺内科涂海燕副主任医师：距离气管壁是否太近？使用放疗或者粒子植入是否会对气管有影响？

放疗科李伟雄主任医师：前期主要是做纵隔照射，不是肺门照射；所以放疗剂量并不是个难题。

放疗科潘燚副主任医师：：如果这个病灶的首层没有做过放疗，那么它可以做SBRT，因为气管耐受剂量完全在可接受范围。因为这个首层仅为10%到20%的剂量，那么单次分割的SBRT完全可以。

吴一龙主任医师：我们对这个粒子植入有几个看法。第一，当肿瘤较大、需要植入很多粒子时，价格昂贵，剂量分布不均匀；这是它广受诟病之处。第二，如果是1cm左右的小瘤灶，其局部控制率确实非常高。但对粒子植入技术要求较高。

所以，我认为，针对这个病例，首先，两次病理均存在复合型小细胞癌和腺癌，成分比例相同，EGFR 19 del持续存在、较为顽强，考虑治疗时机的问题，暂时不使用TKI治疗，目前以局部治疗为主。其次，局部治疗手段需要放疗科与介入科陈晓明主任深入讨论具体方案，选择更优化的方法。

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