美国心脏协会2018会议摘要-外泌体内容集锦

会议摘要往往要比正式的期刊论文更前沿，通过会议摘要可以更早地了解其他实验室新近都在研究哪些方面。今天为大家提供近期美国心脏协会2018年科学会议摘要中外泌体相关内容的集锦。希望对大家有所帮助。

Abstract 12662: Globular Adiponectin ModulatesExosome Biogenesis Uptake Mediating Cardioprotection

球形脂联素（gAPN）通过调节外泌体形成介导心脏保护

YajingWang,  Lu Gan,  Dina Xie, Wayne Bond Lau,  Sisi Wu,  Dajun Zhao, Erhe Gao,  Walter J Koch, and  Xinliang Ma

目的：球形结构域同种型脂联素（gAPN）对心肌缺血损伤具有心肌保护作用。已知脂联素介导的心脏保护作用依赖于T-钙粘蛋白（TCad）和脂联素受体。然而，这些受体是否介导具有更强效生物活性的同种型gAPN的心脏保护作用尚不清楚。

方法和结果：成年雄性WT、AdipoR1 KO和TCad KO小鼠接受MI，用载体或gAPN处理，观察4周。敲除AdipoR1而非Tcad，消除了在WT小鼠中观察到的gAPN的心脏保护作用，表明AdipoR1而非Tcad介导gAPN心脏保护作用。出乎意料的是，我们观察到用GW4869（外泌体生成抑制剂）预处理的动物中gAPN心脏保护作用显著减弱。为了进一步确定gAPN是否调节外泌体生物发生和/或摄取以及AdipoR1的精确参与，从成年AdipoR1 KO和TCad KO小鼠中分离心肌细胞。测定了gAPN和HMW（高分子量APN同种型）对外泌体产生和摄取的影响。令人惊讶的是，当用gAPN处理细胞时，心肌细胞外泌体产生显著增加（8倍），而用HMW处理（5倍剂量的gAPN）无显著影响。此外，gAPN通过调节ESCRT-多泡体（MVB）途径以受体非依赖性方式增加心肌细胞外泌体的产生。在来自AdipoR1 KO而不是TCadKO小鼠的心肌细胞中，gAPN刺激的外泌体摄取和细胞保护被消除。

结论：这些数据表明gAPN和HMW心脏保护作用表现出不同的受体依赖性，并且由不同的机制介导。HMW通过TCad依赖性机制保护心脏，而gAPN以不依赖于受体的方式促进外泌体生物发生，并以AdipoR1依赖性方式刺激外泌体摄取和心脏保护。结果表明gAPN在抗心肌缺血心脏损伤的心脏保护方面优于HMW，并且代表了冠状动脉疾病患者的有希望的治疗策略。

Abstract 13338: Exosomal miR-106a-363 ClusterRepairs the Injured  Myocardium

外泌体miR-106a-363簇修复受损心肌

JiHye Jung,  Yuko Tada,  Christine Wahlquist,  Daniel v Bornstädt,  Michelle Santoso,  Joseph Woo, Mark Mercola, and  Phillip Yang

背景：诱导多能干细胞（iPSCs）和iPSC衍生的心肌细胞（iCM）是有希望的治疗方法来挽救受损的心肌。然而，实现可靠的干细胞存活和移植以实现临床转化存在重大障碍。最近的证据表明，干细胞通过旁分泌机制发挥其治疗作用。具体地，外泌体已成为内源性心脏自我再生和修复的关键调节剂。假说：外泌体的miR-106A-363簇恢复缺血心脏功能。方法和结果：从低氧（<1％O₂，无营养，18小时; hEx）和常氧（20％O₂，全营养，18小时; nEx）条件下培养的iCMs培养上清中提取外泌体。通过比较nEx与hEx处理的体外和体内功效来验证外泌体的作用。用外泌体与非外来体对照处理的缺氧损伤的iCM显著改善hEx处理组中的iCM存活率。miRNA的微阵列分析显示hEx中miR-106a-363簇的表达显著高于nEx。当暴露于缺氧条件下时，所有miR与对照-miR转染的iCM均显示出显著增加的存活率（77.8±3.45％，p <0.001）和降低的氧化应激（17.5±3.24％，p <0.001）。联合miRs转染的iCM在iCM缺氧损伤后表现出最高的存活率和收缩性（88±6.64％，p <0.01）。此外，急性心肌损伤（AMI）后将外泌体（4×10⁸颗粒/小鼠）给予免疫缺陷（SCID）小鼠的PIR。与盐水注射对照组和nEx组（27.75±6.7％和28.6±17.4％）相比，hEx组第2周和第4周左心室射血分数（LVEF）显著增加（分别为41.96±7.9％和40.34±6.6％，p <0.001）。还发现hEx组心肌活力显著改善。

结论：该研究探究了患者特异性iCMS外泌体成分并鉴定了特定的miRNA簇，证明了无细胞方法以恢复受损的心脏。这些无细胞和疾病特异性外泌体模拟内源性修复，以实现心力衰竭患者中精确医学和iPSC生物学的快速转化。

Abstract 14581: Cardiac Fibroblast Exosome Educated Macrophages Prevent Left Ventricular Enlargement but Do Not Improve Contractility Following Intramuscular Injection in a Post Infarct Mouse Model 

心脏成纤维细胞外泌体教育巨噬细胞抑制左室扩大

RubenAlexanian,  Eric G Schmuck,  John Kink, Sydney Walker,  Anisa Dhillon,  Timothy A Hacker,  Timothy J Kamp,  Peiman Hematti, and Amish N Raval

背景：心肌梗死（MI）导致存活心肌的丢失。除了调节适应性免疫系统（M1）之外，巨噬细胞在组织特异性的替代途径（M2）激活时参与组织重塑。该研究假设为用心脏成纤维细胞（hCF）衍生的外泌体（CF-EEM）培养巨噬细胞导致MI后心脏保护的独特表型表达。

方法：使用磁珠细胞分离方法从人外周血中分离CD14⁺单核细胞并培养7天。在体外培养中促进巨噬细胞分化。通过在无血清培养基中培养24小时后收集hCF上清液然后超速离心获得外泌体。除了粒径和浓度之外，还对外来体的蛋白质和RNA浓度进行了表征。通过用外泌体处理巨噬细胞进行巨噬细胞培养3d。进行传统M2（CD163、CD206、PD-L1、PD-L2、CD73）和M1（CD16、CD86、HLA-DR）标记的流式细胞分析。通过在10周龄无胸腺裸鼠中永久性连接LAD诱导MI，然后肌内注射1×10⁶ CF-EEM或安慰剂（PBS）进入梗塞周围区域。在第14天和第28天收集PV-loop参数，第28天进行组织学分析；

结果：CF-EEM流式细胞仪表型CD163^High，CD206^High，PDL-1^Low，PDL-2^Low，CD16^Low，CD73^Low，CD86^Low，HLA-DR^Low均有显著性差异。到28天时，CF-EEM治疗（n=18）比安慰剂（n=18）更大程度地阻止LV收缩末期血管扩大，（101.9 μL对比119 μL，p=0.03）。CF-EEM治疗还通过有创导管插入术改善了回声和收缩末期压力容积关系的缩短，但这些结果无统计学意义（分别为p=0.18和p=0.17）

结论：工程CF-EEM具有独特性流式表型并且可以通过阻止早期LV增大而具有心脏保护作用，但在28d时没有显著的肌再生。进一步优化CF-EEM教育过程和更长的处理后随访可能证明CF-EEM是一种新型治疗方法。

Abstract 15492: The Landscape of MicroRNAs in Endothelial Cell-Derived Exosomes is Regulated by Fluid Shear Stress and Modulates the Function of Endothelial Cells

剪切力条件下内皮细胞分泌的外泌体中miRNAs的表达谱及对内皮细胞的功能调节

JihwaChung,  Kyounghwa Kim,  Ji Yoon Lee, Sunghyun Ahn, and  Kihwan Kwon

内皮细胞（EC）通过调节内皮功能和血管病理生理学的血流不断暴露于流体剪切应力（FSS）。从细胞释放的外泌体是细胞间通讯的有效介质。它们的成分如来自原始细胞的RNA和蛋白质取决于细胞暴露的环境。虽然越来越多的研究报道了在不同条件下EC衍生的外泌体的含量，但在FSS条件下EC衍生的外泌体中miRNAs含量和生物学功能的研究很少。分离FSS诱导的EC的外泌体，暴露人脐静脉内皮细胞（HUVECs）到层流剪切力（LSS; 20 dyne/cm²）和低振荡剪切力（OSS;±5 dyne/cm²）。使用超滤从培养基中分离外泌体。通过小RNA测序分析外泌体的miRNA含量。研究了FSS诱导的ECs衍生的外泌体对内皮功能的影响。在部分颈动脉结扎的小鼠模型中进行体内研究。该研究鉴定了不同剪切力下EC衍生外泌体的miRNAs表达谱。可以帮助理解和调节FSS诱导的ECs衍生的外泌体的整体表型效应。

Abstract 15527: Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Protects Cardiomyocytes From Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Upregulation of Survivin Expression via mir199a/424/21-5p-Akt Signaling Pathway

间充质干细胞外泌体保护Doxorubicin诱导的心肌损伤

JiYoon Lee,  Jihwa Chung,  Kyounghwa Kim,  Sunghyun Ahn, and  Kihwan Kwon

心脏毒性与多柔比星（DOX）在癌症患者中的长期临床应用有关。已经提出间充质干细胞（MSC）衍生的外泌体用于治疗各种疾病，包括缺血性疾病。然而，MSC衍生的外泌体在DOX诱导的心肌病中的具体作用尚未阐明。该研究结果表明MSC衍生的外泌体通过上调由miRNA介导的存活蛋白表达对DOX诱导的心肌病具有保护作用。基于体内研究，MSC衍生的外泌体可被提议作为预防DOX诱导的心肌病的新型疗法。

Abstract 15905: Exosomal Treatment of Stroke Injury  

中风损伤的外泌体治疗

JiapengWang,  Min Wang,  Jie Xu, Yi-gang Wang,  Min Liu,  Muhammad Ashraf,  Jiukuan Hao, and  Meifeng Xu

该研究数据表明间充质干细胞外泌体可以通过全身注射有效地对脑进行保护，以保护脑内皮细胞免受缺血性损伤。

Abstract 15945: Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Mediate Myocardial Postconditioning Against Ischemia/Reperfusion Injury 

心包囊递送MSC外泌体对I/R损伤的心脏保护作用

ThomasL Lynch,  Lauren Haar,  Yang Wang, Qing Miao,  Gina Kuffel,  Michael J Zilliox, and  W. K Jones

该研究开发了一种通过心包囊注射MSC衍生的外泌体的体内方法，并应用它来测试外泌体递送是否是临床相关的后处理刺激。结果证明，通过心包囊注射递送的MSC外泌体作为心肌后处理疗法对I/R损伤具有心脏保护作用。

Abstract 16163: MIR34A Controls the Exosome Biogenesis Through Heat Shock Factor in Human Cardiac Progenitor Cells 

在人心脏前体细胞中miR-34a通过热休克因子调节外泌体形成

RachanaMishra,  Sudhish Sharma,  Progyaparamita O Saha,  Tami Kingsbury, and  Sunjay Kaushal

之前研究证明新生儿衍生的心脏祖细胞（nCPCs）比成人衍生的CPC（aCPC）具有更好的再生潜力，尽管潜在的机制需要进一步研究。许多microRNAs已经显示出它们对CPC的性质和心脏再生潜能的显著影响。该研究假设通过热休克途径控制它们的分泌蛋白组和外泌体成分，CPC中miR-34a的调节可以使它们恢复活力并增强它们的功能潜力。研究表明miR-34a是调节CPC介导的心脏再生的关键因素，并为促进心脏再生提供了新的治疗方法。

Abstract 16237: Circulating TransplantedProgenitor Cell Specific Exosomes Predict Functional Recovery of IschemicMyocardium 

循环中来自于移植细胞的外泌体预测缺血心肌的功能恢复

ProgyaparamitaSaha,  Sudhish Sharma,  Rachana Mishra,  Muthukumar Guneshekaran,  Sunjay Kaushal,  Michael E Davis, and Prashanth Vallabhajosyula

干细胞治疗领域迫切需要一种非侵入性生物标志物平台，用于监测移植后和各器官功能恢复过程中的干细胞存在。该研究通过移植干细胞衍生外泌体的定量进行监测。在各个阶段监测受体血清外泌体中功能活性的生物标志物。此外，它们的成分表征可以确定移植的干细胞在功能上恢复心肌的机制。在大鼠心梗模型上研究了2种祖细胞类型：心肌球来源的细胞（CDCs）和c-kit⁺心脏祖细胞（CPC）。结果表明，CPC比CDC更具再生性，其可能依赖于miRNA途径。这种非侵入性生物标志物分析或可用于同种异体干/祖细胞的细胞疗法监测分析。

Abstract 16271: Human iPSC-Derived Endothelialand Smooth Muscle Cells Drive Distinct Lung Progenitor Cell Fates via Paracrine Signals Involving Exosome Secretion 

人iPSC来源的内皮细胞和平滑肌细胞通过外泌体调节肺前体细胞命运

MirielHo,  Mirabelle S Ho, and  Duncan J Stewart

诱导多能干细胞来源的iSMCs和iECs通过外泌体介导肺前体细胞的二分气道模式。这些细胞-细胞引导线索可以帮助肺气道细胞成熟，用于设计患者特异性生物人工肺。

Abstract 16335: TGF-β Induces Heart Failure Phenotype via Fibroblasts Exosome Signaling 

成纤维细胞外泌体参与TGF-β诱导的心衰

HeshamBasma,  Kajari Dhar,  Daniel R Anderson,  Fang Qui, and Brian D Lowes

晚期心力衰竭（HF）持续和渐进性心肌功能丧失的机制仍未完全表征。该研究试图确定TGF-β是否会通过成纤维细胞外泌体信号诱导心力衰竭表型。结果表明，TGF-β处理的成纤维细胞外泌体和HF成纤维细胞外泌体对共培养的心肌细胞表现出类似的HF表型。来自成纤维细胞的外泌体信号传导可能有助于HF中的疾病进展。

Abstract 17203: Exosomes From Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes Salvage the Injured Myocardium by Modulation of Autophagy 

诱导多能干细胞分化的心肌细胞外泌体通过调节自噬保护受损心肌

MichelleR Santoso,  Yuko Tada,  Gentaro Ikeda,  Ji-Hye Jung, Evgeniya Vaskova,  Raymond GSierra,  Cornelius Gati,  Andrew B Goldstone, Daniel V Bornstaedt,  Praveen Shukla,  Joseph C Wu, Soichi Wakatsuki,  Joseph Woo,and  Phillip C Yang

诱导多能干细胞（iPSCs）及其分化的心肌细胞（iCM）作为心肌损伤（MI）的患者特异性疗法具有巨大潜力。该研究发现，iCM外泌体通过调节缺氧损伤心肌细胞的自噬和凋亡，在改善MI后心功能方面表现出与iCM相似的疗效。该发现代表了通过刺激内源性修复机制来治疗缺血性心肌病的无细胞、患者特异性生物制剂的潜力。

Abstract 16591: Exosome-Mediated Endothelial Cell Apoptosis and Network Disruption by Lymphangioleiomyomatosis-Smooth MuscleCells (LAM-SMCs) Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)

诱导多能干细胞来源的平滑肌细胞外泌体导致内皮细胞凋亡和血管网络破坏

MirabelleS Ho,  Miriel Ho,  Lisa M Julian,  William L Stanford, and  Duncan J Stewart

在淋巴管平滑肌瘤病(LAM)中，SMC样细胞侵入肺部，从而影响呼吸功能，这取决于正常的血管和肺泡结构。该研究发现，LAM-SMC衍生的外泌体导致EC凋亡和网络不稳定。相反，凋亡ECs可能通过TCTP（一种mTOR信号传导的正调节因子）的Caspase依赖性外泌体释放增强LAM-SMC生长。这些新机制可能促进微脉管系统破坏和LAM-SMC的不受控制的生长。

Abstract 16514: Circulating Exosomes in Diabetic Animals Impair Post-Injury Angiogenesis: Role of Diabetic Exosome-Induced Mitochondrial Dysfunction in Endothelial Cells 

糖尿病动物循环中的外泌体损害损伤后的血管新生

ZhongjianCheng,  Venkata Naga SrikanthGarikipati,  Dhanendra Tomar,  Maria Cimini, Chunlin Wang,  May MTruongcao,  Walter Koch, DavidGoukassian,  John Elrod, and  Raj Kishore

最近的研究表明，糖尿病患者和动物的血浆外泌体失去了维持内皮祖细胞（EPCs）/内皮细胞血管生成特性的能力。然而，潜在的机制仍未完全了解。该研究假设，系统性阻断外泌体合成/释放改善糖尿病患者的缺血后肢修复。结果发现，GW对外泌体合成/释放的系统性抑制改善了糖尿病db/db小鼠的缺血性肢体修复。机制上，线粒体质子泄漏增加/外泌体干扰miR-17诱导的SOD1/线粒体氧化应激级联下调至少部分参与血浆外泌体-糖尿病中血管生成特性受损。

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