一种喜树碱化合物或能有效消灭胰腺癌

2018 年 10 月 24 日 中国生物技术网

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胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型，是一种极难治疗的疾病。全球范围内胰腺癌的发病率和死亡率分别列恶性肿瘤的第12位和第7位。其发病率高、病情进展快，且患者发病时大多已处于晚期，病死率极高。目前治疗胰腺癌的主要挑战是耐药性和基质屏障。

近日，发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（实验与临床癌症研究期刊）》上的一项研究发现，在中国特有的一种高大落叶乔木——喜树中发现的一种化合物可用于治疗耐药性胰腺癌。

由于缺少具体的可筛查方法导致该疾病直到晚期才能被诊断，严重影响治疗前景和患者预后。美国癌症协会（ACS）估计，只有12%至14%的早期胰腺癌患者可以存活5年。

这项研究或能显著改善PDAC患者的治疗前景。科学家们发现，喜树碱的一种衍生物能够有效地杀灭胰腺肿瘤。喜树碱是中国中南、西南分布的喜树中提取的化合物，其抗癌特性在半个多世纪前已被发现。

喜树

一种有效且无毒的化合物

研究通讯作者、美国Roswell Park综合癌症中心药理学和治疗学系的肿瘤学助理教授Fengzhi Li及其同事在论文中写道，治疗PDAC的主要挑战之一是胰腺肿瘤的间质细胞过于密集，使得药物难以渗透。

过去，研究人员为了治疗PDAC尝试使用数千种喜树碱化合物，但美国食品药品监督管理局(FDA)仅正式批准了两种。然而，这两种药物都靶向一种蛋白质，该蛋白质不仅促进肿瘤的生长，对于组织的正常生长和再生也非常关键。因此，伊立替康和托泊替康（FDA批准的PDAC一线治疗药物）是具有较高毒性的，只能作为选择性较好的PDAC患者的积极治疗手段。PDAC患者对治疗的不良反应既是由于化疗耐受不良，也是由于细胞增生介导的肿瘤细胞的药物通路受损。因此，开发具有良好的肿瘤药代动力学特征的新药，克服化疗耐受和促结缔组织增生的药物通路障碍，将满足有效治疗PDAC的需求。

这就是Li研究团队的切入点。他们使用癌细胞模型通过化合物库的高通量筛选（HTS）鉴定了一种新的小抗肿瘤分子（FL118）的喜树碱衍生物，并且发现它对人类结直肠癌以及头颈癌都有效。

重要的是，FL118并不是通过抑制之前提及的关键蛋白质起作用，所以这使它的毒性大大降低。他们在体外和体内都进行了实验。通过对FL118进行了测试，他们发现该化合物不仅能破坏耐药的癌细胞，还可以通过破坏癌症干细胞来阻止肿瘤扩散。

他们使用了癌细胞培养物以及人源胰腺癌肿瘤，并将其应用到动物模型中。这些实验表明，单独使用FL118时，FL118有效地破坏了胰腺肿瘤。当FL118与常见化疗药物吉西他滨联合使用时，FL118可以清除先前单独使用吉西他滨或单独使用FL118的肿瘤。